小青龍湯加味治療急性發作期外寒內飲型小兒支氣管哮喘的臨床研究

萬軍， 于宙， 譚映輝， 楊澤一， 楊祥正

哮喘作為臨床上一種極為普遍的呼吸道疾病，臨床上常出現喘促、陣發性咳嗽、少痰或者無痰等癥狀，易引起氣道變應性以及高反應性[1-2]。隨著城市化進程的加快及空氣污染等方面的影響，我國兒童支氣管哮喘的發病率正逐年提高[3]，本病病程較長，且易反復發作，嚴重影響患兒的日常生活及加重患兒家庭的經濟負擔。對支氣管哮喘采用常規止咳平喘藥物進行治療，盡管效果肯定，但大部分患者具有復發情況[4]。西醫治療本病主要在于控制急性癥狀，不良反應相對較多，家長擔心其副作用，依從性差[5]。中醫認為此病乃小兒臟腑嬌嫩，肺、脾、腎三臟功能失常，對津液的運化失常，凝液成痰，阻于氣道而發，兒科臨床上以外寒內飲型支氣管哮喘較為常見。本文采用西醫治療基礎上，結合使用小青龍湯加味口服治療急性發作期外寒內飲型小兒支氣管哮喘，解表散寒，溫肺化飲，能更快的改善急性期支氣管哮喘患兒的臨床癥狀，縮短病程，減少激素的使用劑量，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年2月至2020年8月北京中醫藥大學深圳醫院(龍崗)門診收治的支氣管哮喘急性發作期(外寒內飲型)患兒80例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組各40例。觀察組中男23例，女17例；年齡5.6～12.3歲，平均(9.27±2.46)歲；病程0.5～1.9年，平均(1.35±0.47)年。對照組中男21例，女19例；年齡6.1～11.7歲，平均(8.85±2.12)歲；病程0.6～2年，平均(1.32±0.58)年。兩組患兒在年齡、性別與病程方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[6]制定。

1.2.2 中醫診斷標準 參照國家“十二五”規劃教材《中醫兒科學》制定。外寒內飲證主要癥狀為氣喘，喉間哮或痰鳴，咳嗽、咳痰，痰稀色白、泡沫多、可咳出；次要癥狀為噴嚏，鼻塞，流清涕；兼癥為口唇青，形寒肢冷，口不渴或渴不喜飲，小便清長，大便溏；舌質淡紅，苔薄白或白滑；脈浮緊或指紋紅。

1.3 納入標準 (1)符合西醫診斷標準；(2)中醫辨證符合外寒內飲型；(3)年齡5～13歲；(4)本次病情發作在3 d以內；(5)患者家屬在研究前均知曉并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 (1)對本研究所用藥物過敏者；(2)重癥肺炎者；(3)伴有先天性疾病者；(4)中途要求退出研究者；(5)研究過程中出現嚴重不良事件者。

1.5 研究方法

1.5.1 對照組 對照組給予吸入用布地奈德混懸液(商品名：普米克令舒，Astra Zeneca Pty Ltd)1 mg/次和吸入用硫酸沙丁胺醇溶液(商品名：萬托林，Glaxo Smith Kline Australia Pty Ltd) 5 mg/次加生理鹽水2 mL氧氣霧化吸入，每日2次，配合對癥支持治療，療程7 d。

(1)管理理念的差異.由于不同國家的社會文化不同，受到的地域文化影響不同，各國企業的管理理念有很大差異.如中西方企業在管理中的差異，使企業在推行企業文化、制定企業戰略過程中形成較大的文化沖突.

1.5.2 觀察組 觀察組在對照組用藥基礎上，氧氣霧化吸入將布地奈德混懸液用量減為0.5 mg/次+吸入用硫酸沙丁胺醇溶液5 mg/次+生理鹽水3 mL，每日2次。同時服用小青龍湯加味：麻黃5～8 g，細辛2～3 g，桂枝、地龍、甘草、桔梗、厚樸各6～10 g，干姜3～6 g，法半夏5～9 g，白芍、紫蘇子各8～10 g，五味子5～10 g，咽癢加蟬蛻3～5 g，熱象明顯者加石膏10～15 g，痰多加茯苓10～15 g，陳皮6～9 g。中藥用藥均為顆粒劑，由廣東一方制藥有限公司提供。每日1劑，分2次沖服，療程7 d。

1.6 療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]制定，(1)臨床控制：哮喘發作及肺部哮鳴音完全消失；(2)顯效：哮喘發作較治療前明顯減輕，肺部哮鳴音消失或較治療前明顯減輕；(3)有效：哮喘發作較治療前有所減輕，雙肺哮鳴音較治療前明顯減少;(4)無效：臨床癥狀體征，無改善或加重。

1.7 評價指標與方法

1.7.1 中醫證候總積分 對氣喘、胸悶(發作)、咳嗽、吼間痰鳴四個主要癥狀等及體征進行觀察記錄。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]，對癥狀及體征進行分級，按照正常、輕度、中度、重度依次記為0、2、4、6分，對患兒治療前后證候積分進行記錄并計算，總分24分，積分越高，病情越重。

1.7.2 肺功能及呼氣峰流速情況 參照《兒童肺功能檢測及評估專家共識》[8]進行評價，治療前后各檢查肺功能1次，記錄1 s用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 second，FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)，計算1 s呼氣流量占預計值百分比即FEV1%及FEV1/FVC比值；計算呼氣峰流量(peak expiratory flow，PEF)日變異率[9]，于6:00，22:00以微型呼氣峰速儀測量PEF，PEF日變異率=[(PEF最大值-PEF最小值)/(PEF最大值+PEF最小值)]×0.5×100%。比較兩組治療前后的FEV1%，FEV1/FVC和PEF日變異率。

1.7.3 呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)情況 兩組分別測量治療前后FeNO的體積分數，評價氣道炎癥程度。

1.7.4 哮喘控制情況評價 治療后1周進行兒童哮喘控制測試[9]，包括控制良好：哮喘控制測試總分達到25分；控制不佳：哮喘控制測試總分20～24分；控制較差：哮喘控制測試總分<20分。

1.7.5 安全性及不良反應情況評價 治療期間進行血常規、肝腎功能、心電圖等安全性指標檢測；比較兩組患兒治療期間的感染、口干、惡心、心悸等不良反應發生情況。

2 結果

2.1 兩組臨床總有效率比較 治療過程中，觀察組脫落1例，對照組脫落2例。觀察組臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床總有效率比較[n(%)]

2.2 中醫證候總積分 見表2。

表2 治療前后兩組中醫證候總積分比較分)

表2結果表明，治療前兩組中醫證候總積分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療1周后，觀察組各項中醫證候總積分明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。兩組治療后的中醫證候總積分與本組治療前比較，差異有統計學意義(P<0.01)。

2.3 肺功能檢查 治療前兩組FEV1%，FEV1/FVC、PEF日變異率接近，差異無統計學意義(P>0.05)。治療1周后觀察組FEV1%，FEV1/FVC、PEF日變異率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組治療后的FEV1%，FEV1/FVC、PEF日變異率與本組治療前比較，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

2.4 治療前后兩組FeNO的體積分數比較 治療前兩組FeNO的體積分數比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療1周后觀察組FeNO的體積分數明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。兩組治療后FeNO的體積分數低于治療前，差異有統計學意義(P<0.01)。見表4。

表4 治療前后兩組FeNO的體積分數比較

2.5 兩組哮喘控制情況比較 治療后1周觀察組兒童哮喘控制測試控制良好率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組哮喘控制情況比較[n(%)]

2.6 安全性評價 治療期間兩組安全性指標化驗結果均無明顯異常，且兩組均無不良反應事件發生。

3 討論

現代醫學認為支氣管哮喘是以氣道高反應和氣道慢性炎癥為特點的變態反應性疾病，其病理機制主要與包括肥大細胞、嗜酸性粒細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、嗜堿性粒細胞及活化的血小板等在內的多種氣道炎性細胞和炎癥介質有關，可導致氣道炎癥，促進哮喘的形成[10]，還與遺傳因素、神經調節機制和免疫機制等都有著較為密切的聯系[11]。西醫治療該病的藥物，主要包括糖皮質激素、β2受體激動劑、抗膽堿能藥物、白三烯受體調節劑、茶堿等，主要以抗炎和擴張支氣管為主，控制急性發作癥狀。但由于兒童年齡較小，長期大劑量應用激素，對兒童生長發育有一定影響。因此，中西醫結合治療該病，減少西藥與激素用量，成為兒科臨床上治療小兒支氣管哮喘的一個大的趨勢。

小兒支氣管哮喘在中醫學中屬“哮喘”范疇，如《幼科發揮·喘嗽》言“或有喘疾，遭寒冷而發，發則連綿不已，發過如?！?，因小兒臟腑嬌嫩，易感寒邪，風寒犯肺，衛外不固，陽失輸布，則見流涕、噴嚏、發熱等，肺氣虛弱，肺失宣降，脾常不足，水失運化，凝液成痰，痰飲聚集，阻于氣道，氣機不暢，氣逆于上，則見咳嗽、喉間痰鳴、喘憋，兒科臨床上以外寒內飲證較為常見。

小青龍湯出自《傷寒論》，為歷代平喘常用效方，由麻黃、桂枝、半夏、細辛、干姜、芍藥、五味子、甘草組成。方中麻黃、桂枝為君，發汗散表以解表邪，桂枝可具有舒張支氣管平滑肌的作用[12]，而麻黃又能宣發肺氣而平喘，具有β2腎上腺素受體激動活性[13]，與具有類激素作用的甘草合用，又具有顯著的平喘及抗過敏作用。半夏可延長引喘潛伏期，降低肺溢流量，顯著延長咳嗽潛伏期并減少咳嗽次數[14]，細辛中所含β-細辛醚可直接舒展氣管平滑肌，延長哮喘發作的潛伏時間，減輕癥狀的嚴重程度[15]，干姜具有抗炎、鎮痛、抗缺氧、改善局部循環的作用[16]，三藥共同溫肺助陽化飲，兼助麻黃解表，而又宣通肺氣，以共為臣藥。方中純用辛溫發散，既恐傷肺氣，又須防諸藥溫燥傷津，故配五味子酸收斂氣為反佐之藥[17]，其所含多糖又具有抗變態反應的作用[18]，芍藥中所含有的多種活性物質具有抗炎鎮痛、抗菌的作用[19]，與甘草一起和營養血、調和諸藥而為使藥。以上諸藥，君臣協力，佐使相合，共奏溫陽解表、散寒化飲之功。同時，小青龍湯合方，又可以減少體內IgE的合成，從而減輕氣道炎癥，降低氣道高反應性，減輕哮喘的癥狀或減緩哮喘的發作，達到防治哮喘的目的[20]。

本研究結果表明，觀察組總有效率92.3%，對照組71.1%，兩組比較差異顯著，說明加味小青龍湯治療外寒內飲型小兒支氣管哮喘具有可行性，療效顯著，可使激素劑量減半，減少了激素等西藥對兒童健康成長可能帶來的不利影響。小兒支氣管哮喘的急性發作期經過1周的治療表明，觀察組的中醫證候總積分明顯低于對照組，表明加味小青龍湯的中醫介入，可比純西醫治療更能使支氣管哮喘患兒的各項中醫癥狀得到顯著緩解。隨著為期1周的治療，兩組中醫證候總積分均顯著下降，說明小青龍湯可以針對外寒內飲的病機，解表散寒，溫肺化飲，有效改善急性期小兒支氣管哮喘的中醫癥狀表現，提高臨床療效。肺功能檢查結果表明，觀察組經加味小青龍湯的中醫干預后，FEV1%，FEV1/FVC、PEF日變異率等指標相比純西醫治療的對照組顯著改善，表明加味小青龍湯的中醫治療效果，不僅擁有客觀的功能學指標證據，同時在療效上，中西醫結合治療小兒支氣管哮喘可以更好地改善患兒的肺功能，促進其病愈恢復。同時，兩組治療1周后FeNO的體積分數均明顯下降，且觀察組FeNO的體積分數比對照組下降更顯著，表明加味小青龍湯相比純西醫顯著減輕了氣道炎癥程度，有效遏制了支氣管哮喘的急性發作。治療1周后觀察組兒童哮喘控制測試顯著優于對照組，表明小青龍湯的介入，使得其治療后的哮喘控制效果明顯好于純西醫治療，中醫干預具有更好的預后療效。治療期間兩組的血常規、肝腎功能、心電圖等安全性指標均無明顯異常，沒有發生明顯的不良反應，說明以小青龍湯為主中西醫結合治療急性期小兒支氣管哮喘，安全性高，另外由于患兒平均年齡在8歲以上，因而口干、惡心、感染等霧化吸入的不良反應很少發生。

綜上所述，以加味小青龍湯為主的中西醫結合治療外寒內飲型小兒支氣管哮喘，可有效改善患兒的中醫癥狀和肺功能，減輕氣道炎癥程度，療效確切，預后控制良好，并可減少激素的霧化吸入量，可在臨床上進一步推廣使用。