離子液體在有機合成中的應用研究進展

白亞龍,李恩民，黑延琳,陳龍，陳均尉,章潮軍

（1.浙江醫藥股份有限公司昌海生物分公司，浙江紹興312000；2.浙江昌海制藥有限公司，浙江紹興312000）

室溫離子液體是指室溫下呈液態，由陰陽離子組成的物質。它一般含有N、P等有機陽離子以及一些無機陰離子。離子液體的物理化學性質很特別，如不揮發性、溶解度和導電性比較好等，此外還具有以下優點：化學性質比較穩定，蒸汽壓可以忽略不計，酸性可調以及回收循環使用等，其應用領域非常廣泛。功能化的酸性離子液體兼有離子液體和固體酸的優點，如不揮發、酸可調、流動性好、環境友好、酸強度分布均勻、易回收等，其有很大的可能性替代工業酸催化材料，是一種綠色溶劑，也是一種綠色催化劑，且具有強大的應用潛力。

本文對離子液體在有機合成中的使用做了歸納總結，主要包括Friedel-Crafts烷基化和酰基化、縮合反應、偶聯反應、醚化反應、加成反應等。

1 在Friedel-Crafts反應中的應用

1.1 Friedel-Crafts烷基化反應

Deng等報道了催化劑為烷基咪唑氯鋁酸的離子液體，反應物配比為n∶n=14∶1。跟氯化鋁傳統Lewis酸催化工藝相比，離子液體催化劑的活性更高，選擇性更好。Hongyan等研究了催化劑為SOH的功能化離子液體，烷基化反應物為苯酚、叔丁醇，其中苯酚的轉化率達80.4%，而2，4-二叔丁基苯酚的選擇性可達到60.20 %。

李寧等報道了對[EtNH]Cl-2.0AlCl和[PyH]Cl-2.0AlCl兩種離子液體進行改性，并對其催化甲苯與氯代叔丁烷的烷基化反應進行了研究。結果表明，經FeCl、CuCl和CHNO改性的[EtNH]Cl-2.0AlCl對位叔丁基甲苯選擇性顯著提高，而[PyH]Cl-2.0AlCl經CuCl改性后則對位選擇性提高到85%以上。

1.2 Friedel-Crafts酰基化反應

芳酮作為藥物、香料及精細化工的中間體，主要是通過芳烴與酰化試劑發生Friedel—Crafts酰基化反應得到。蔣云霞等報道了在離子液體[bmim]Cl/AlCl中，5-氰基吲哚和4-氯丁酰氯之間的傅克酰化反應，相比較于傳統有機試劑，產物收率及副產物等方面都有了很大改善。付萬里等報道了四氟硼酸丁基吡啶離子液體中，HPWO催化的萘甲醚的乙酰化，萘甲醚的轉化率為57%，1位選擇性高達99%。

陳少奇等報道了吡啶與1，4-丁基磺內酯反應成鹽，再與對甲苯磺酸反應制備得吡啶-磺酸功能化離子液體[PY-BS][TsO]，并作為催化劑促進萘甲醚的乙酰化，通過條件篩選，最后轉化率為90.7%，而萘環上選擇性1號位酰化的選擇性達到99.1%。

2 在醚化反應中的應用

酸催化反應的一種典型代表是醚化反應，反應的關鍵在于催化劑的優劣，酸催化劑的性能會直接影響醚化反應效果。傳統使用的催化劑是硫酸、分子篩、苯磺酸、負載型雜多酸催化劑等，但是它們存在熱穩定性差、腐蝕設備、磺酸組分易流失、污染環境失活后不易再生以及產品不易分離等缺點。

李佳等制備了一系列負載酸性離子液體，并篩選出具有高活性的離子液體，然后作為催化劑用于異戊烯醚化反應。通過實驗室小試，當反應溫度為75℃，反應時間為4 h，催化劑（用量為1 mol%）∶反應物（甲醇和異戊烯）=1∶1時，異戊烯的轉化率能夠達到50%；而當催化劑用量為4 mol%時，催化劑能夠重復使用10次以上，并且催化活性良好。

3 在縮合反應中的應用

3.1 Knoevenagel縮合

一般情況下，Knoevenagel縮合反應傳統的催化劑一般為有機堿及其鹽，然而這些催化反應的缺點也很明顯：反應的時間比較長和產率較低。現今，大量的ILs作為催化劑或助催化劑被應用到Knoevenagel縮合反應中。鄭紀芳等報道了以1-乙酰氧基-4-甲氧基-9，10-蒽醌和β-酮酸酯（丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯和苯甲酰乙酸乙酯）為主要原料，碳酸鉀為堿，經離子液體促進的Knoevenagel縮環反應合成了萘并[1，2，3-de]苯并吡喃-2，7-二酮類化合物。

呂蘭蘭等報道了以離子液體為溶劑，2-（2-苯并咪唑）乙腈與醛為原料，合成（E）-2-（2-苯并咪唑）-3-芳基丙烯腈衍生物，該法具有反應條件溫和，收率高等特點。

其他，如Ouyang等，合成的催化劑為四丁基氨基酸鏻鹽[P-4444][AA]，然后在無溶劑條件下，促進活潑的亞甲基化合物和芳香醛的Knoevenagel縮合反應，結果顯示，其收率可以達到85%～93%，且與一般的Knoevenagel縮合反應相比，具有不需要溶劑，且時間短、溫度低、催化劑用量少等優點，其中離子液體可重復使用6次以上。Khodaei等在開展Knoevenagel反應研究時，使用的催化劑為Br?nsted酸性離子液體（EDAHS），溶劑為SDS的水溶液，芳香醛和丙二腈（或巴比妥酸和1，3-二甲基巴比妥酸）進行反應，收率達到80%～96%。泮麗亞等研究合成了一種新型離子液體[TEOA][CFCOO]，其作為催化劑用于Knoevenagel縮合反應中，可使反應在室溫下進行，反應時間縮短，且收率高，產品容易分離，催化劑亦可以重復多次使用。

3.2 Aldol縮合

不對稱Aldol反應是形成碳-碳鍵的重要方法。劉蝶麗等報道了水相中，將L-脯氨酸陰離子負載在基于Merrifield樹脂的季銨根陽離子上，得到了功能性高分子離子液體，并把該催化體系用于醛、酮的不對稱Aldol反應。結果表明，該催化體系在微量水中有很好的催化活性和立體選擇性，相應的Aldol反應產物獲得了6∶94的dr值以及高達98%的ee值，且該催化體系有較好的重復使用性能。

Ying等以廉價的2-氨基乙醇作為合成的原材料，合成了一系列酸性離子液體[SFHEA][X]，并用它們作為醛和硝基烷烴的Nitro Aldol縮合反應的催化劑。在該離子液體的催化下，可以得到反式產物，催化反應不需要溶劑，收率可以達到91%。在反應結束后，用乙酸乙酯萃取，緊接著真空蒸餾，然后對粗產物進行重結晶，最后可以得到高純度產物。至于萃取后含離子液體的水相，讓其在溫度為60℃的真空下進行蒸餾除水，合成的離子液體至少能夠反復使用6次，并且能夠讓收率大致相同無變化。

楊秋生等研究合成了一系列咪唑類酸性離子液體，然后用其作為催化劑，用于羥醛縮合的反應中。實驗結果表明：-SOH功能化ILs的酸性強，催化效果好，明顯優于羧酸功能化離子液體；酸強度越強，羥醛縮合反應中的正戊醛轉化率越高；他們合成的系列離子液體中，效果最優秀的是[HSO-bmim]p-TSA。當反應溫度為120℃，反應時間為6 h，離子液體的質量分數為8%時，正戊醛的自縮合反應最好。此時，正戊醛的轉化率接近90%，收率達到80.8%，選擇性達到91.2%。催化劑能夠重復使用6次以上，性能保持良好。

4 在酯化反應中的應用

酯化反應的應用范圍比較廣，而離子液體作為高效催化劑，其在酯化反應中的應用也越來越多。Hai-Hong Wu等用[HMIM][BF]酸性離子液體作為催化劑，用于酸和醇的酯化反應中，最后得到了較好的轉化率和接近100%的選擇性，并且實驗過程中不使用有機溶劑，ILs進行去水之后，可以循環多次使用。

而Trissa等和JianzhouGui等，用的催化劑為[BMIM]BF，[BMIM]PTSA酸性ILs和SOH酸性ILs，作用于酸和醇的酯化反應，轉化率和選擇性都比較高。其中效果最好的ILs，甚至可以反復使用5次，雖然它的轉化率略微下降，但選擇性依然保持在100%左右。Gu等的催化劑為SOH功能化ILs，反應物為脂肪酸與鏈烯烴，進行酯化反應亦得到了較高的轉化率和非常好的選擇性，離子液體亦能循環多次使用，且效果相當。

5 偶聯反應

5.1 Heck反應

Heck反應是指鹵代烴與活化不飽和烴在鈀催化下的偶聯反應。孫莉等報道制備了六個新型的酰胺基功能化離子液體，2-溴-6-甲氧基萘與烯丙醇經Heck反應制得了2-取代芳烴烯丙醇化合物，收率85%～89%，立體選擇性均大于99%。

5.2 Suzuki反應

李鵬宇報道了4-羥基苯乙酮和1，2-二氯乙烷反應得到4-氯乙氧基苯乙酮，再和N-甲基咪唑反應得到甲基（乙氧基苯乙酮）咪唑鹽酸鹽，再苯乙酮肟化，經氟硼酸根與氯離子交換和鈀絡合反應得到咪唑型離子液體基苯乙酮肟環鈀催化劑-Pd[2Oxime-mim]BF。該離子液體可促進對溴苯乙酮與苯硼酸Suzuki偶合反應，45 min即可達到98.94%的收率，且對反應底物的適應性較強，含有供電子基團底物的反應收率也在92%以上。催化劑重復使用4次時仍有較高的催化活性。胡童杰課題組以四甲基胍和乙烯基芐氯為原料，設計制備了多孔性離子液體聚合材料PICP，并將鈀鹽負載在材料上，此種催化劑對于芳基溴化物與苯硼酸的Suzuki偶聯反應表現出了較高的反應活性和選擇性。

6 加成反應

Baylis-Hillman反應可以用來形成C-C鍵，是一個經典的原子經濟反應。在傳統的B-H反應中，溶劑一般為乙腈，但隨著反應進一步深入研究探討，人們發現將離子液體作為反應溶劑，然后用于B-H反應中，會加快反應速度，并提高反應產率。Lenardao等用含硒酸性離子液體作為催化劑，用被[pbeSe]-BF催化的醛和缺電子的烯烴進行反應。實驗顯示，用ILs能夠在室溫下有效進行實驗，并且擁有較高的收率，亦能利于減少反應所需的時間。

汪晨光等報道了以三乙烯二胺（DANCO）、溴代烷烴、四氟硼酸鈉為原料合成了DABCO類離子液體，并將其用于催化芳香醛和丙烯酸酯類的Baylis-Hillman反應，結果表明，收率良好，且可回收循環使用。

7 結束語

離子液體不僅是一種綠色溶劑，也是一種催化劑，制備不同功能化的酸堿離子液體可廣泛應用于各類有機反應中。除此以外，離子液體在萃取稀土、燃料油中脫硫、木脂素解聚、二氧化碳吸收轉化等方面也表現出了獨特的性能。隨著科研工作者們對離子液體的持續研究，將來離子液體一定會在工業化應用上有較大的突破。