短暫性腦缺血發作患者經氯吡格雷聯合拜阿司匹林腸溶片治療后血小板高反應性的影響因素

李新華

(民權縣人民醫院 神經內科，河南 商丘 476800)

短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)俗稱“小卒中”，是腦、脊髓或視網膜局灶性缺血所致的短暫性神經功能缺損發作，未達到急性腦梗死的程度[1-2]。氯吡格雷、拜阿司匹林是TIA二級預防的主要藥物，但部分TIA患者在使用氯吡格雷、拜阿司匹林后存在抗血小板藥物現象，這種現象稱為血小板高反應性(high on-treatment platelet reactivity，HTPR)，HTPR可能導致臨床血管事件的發生[3]。本文探討了TIA患者經抗血小板藥物治療后HTPR的影響因素，以期為其抗栓治療提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年6月至2020年7月民權縣人民醫院收治的114例TIA患者為研究對象。(1)納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]中TIA診斷標準；②發病24 h內入院；③經MRI證實存在新發缺血灶；④入院后接受氯吡格雷聯合拜阿司匹林腸溶片治療；⑤自愿簽署研究知情同意書。(2)排除標準：①對氯吡格雷、拜阿司匹林腸溶片過敏或有使用禁忌者；②出血性卒中或其他出血性疾病者；③嚴重肝腎功能障礙者；④發病后抗凝藥物者；⑤伴惡性腫瘤者；⑥不配合檢查者。本研究通過醫院醫學倫理委員會審批。

1.2 治療方法所有患者入院后均接受氯吡格雷(賽諾菲制藥有限公司，國藥準字J20180029)聯合拜阿司匹林腸溶片(拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20130078)方案治療，氯吡格雷口服，每次75 mg，每日1次；拜阿司匹林腸溶片口服，每次100 mg，每日1次。

1.3 收集指標氯吡格雷聯合拜阿司匹林腸溶片治療1周后抽取患者5 mL外周靜脈血，采用Helena血小板功能分析儀(上海博士儀器有限公司)進行血小板功能檢測，分析患者血液樣本中血小板體積、數量、聚集率等指標，計算最大血小板聚集率(maximum platelet aggregation rate，MAR)。MAR≥55%時定義為HTPR[5]。根據MAR將患者分為HTPR組(13例)和非HTPR組(101例)。統計患者病歷資料，包括性別、年齡、既往史等人口統計學指標和白細胞計數(white blood cell count，WBC)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、血小板計數(platelet count ，PLT)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、超敏C反應蛋白(hypersensitive C reactive protein，hs-CRP)、血肌酐(serum creatinine，Scr)等實驗室指標，分析上述因素對HTPR的影響。

2 結果

2.1 影響TIA患者HTPR的單因素分析HTPR組WBC、Hb、ESR、PLT、hs-CRP、Scr高于非HTPR組(P<0.05)。見表1。

表1 TIA患者HTPR的單因素分析

2.2 影響TIA患者HTPR的logistic多因素分析以入院時WBC、PLT、Hb、ESR、hs-CRP、Scr為自變量進行logistic回歸分析，多因素分析顯示PLT>195×109L-1、Hb>135 g·L-1、ESR>15.0 mm·h-1是TIA患者HTPR的危險因素(P<0.05)。見表2、3。

表2 自變量賦值

表3 影響TIA患者HTPR的logistic多因素分析

3 討論

血小板活化在患者動脈血栓形成、發展過程中起到重要作用，抗血小板治療能有效降低患者卒中或死亡風險。氯吡格雷為二磷酸腺苷受體拮抗劑，可選擇性抑制二磷酸腺苷與血小板受體結合過程，從而起到抑制血小板聚集的作用[6]；拜阿司匹林腸溶片通過抑制環氧合酶-1合成，抑制血栓素生成，進而抑制血小板聚集[7]。氯吡格雷和拜阿司匹林腸溶片廣泛應用于TIA或急性腦梗死患者的二級預防，臨床證據充分，為國內外指南推薦藥物[8]。部分TIA患者接受氯吡格雷、拜阿司匹林腸溶片治療后會出現HTPR，造成血管事件復發。

TIA患者HTPR的發生可能與抗血小板治療反應多樣性相關。本研究采用血小板功能分析儀，對患者血樣中血小板體積、數量進行連續檢測，定量分析血液樣本中血小板相關指標，計算血小板聚集率，干擾因素少，準確性較好[9]。本研究結果顯示，114例TIA患者接受氯吡格雷聯合拜阿司匹林腸溶片方案治療后，13例發生HTPR，發生率為11.40%。這提示TIA患者接受氯吡格雷聯合拜阿司匹林腸溶片方案治療后HTPR發生率高，需引起臨床重視。雷琦等[10]研究顯示，TIA患者接受阿司匹林腸溶片單藥治療，HTPR發生率為8%～59%，氯吡格雷單藥治療后，HTPR發生率為3%～62%。本研究HTPR發生率在其范圍內。多因素分析顯示PLT>195×109L-1、Hb>135 g·L-1、ESR>15.0 mm·h-1是TIA患者接受治療后發生HTPR的危險因素。這提示了入院時PLT>195×109L-1、Hb≤135 g·L-1、ESR>15.0 mm·h-1的TIA患者接受治療后在經氯吡格雷聯合拜阿司匹林腸溶片治療后發生HTPR的風險升高。臨床可早期檢測PLT、Hb、ESR篩選經氯吡格雷聯合拜阿司匹林腸溶片治療后發生HTPR的高危TIA患者。

TIA患者體內PLT、ESR、Hb水平升高時，發生HTPR風險較高。PLT高會導致血小板黏附性增高，發生血栓栓塞風險大；ESR是表達紅細胞聚集情況的指標，ESR越高，凝血作用越強。當PLT、ESR、Hb水平升高時，提示患者血小板聚集、活化功能增強，經氯吡格雷聯合拜阿司匹林腸溶片治療后發生HTPR的風險較高[11]。

綜上，PLT、ESR、Hb是TIA患者經氯吡格雷聯合拜阿司匹林腸溶片治療后HTPR的影響因素。針對性地對患者進行血小板功能檢測，實施精準有效地抗血小板治療措施，能夠提高TIA患者二級預防的效果及安全性。