15例急性藥物性肝損傷伴急性腎損傷患者的臨床特征分析

付雙楠 何婷婷 張寧 周超 張晶晶 王宣 李昕 孫志華 劉鵬程 宮嫚

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)已成為近年來主要非感染性肝病之一，急性DILI同時伴有急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)的患者住院周期長、治療難度大，現將15例急性DILI伴AKI病例特征分析如下。

資料與方法

一、研究對象

納入2011年1月1日至2019年12月31日解放軍總醫院第五醫學中心收治的急性DILI伴AKI患者15例。所有患者無基礎腎病史，無酗酒史。

二、診斷標準

DILI診斷標準參照2015年我國《藥物性肝損傷診治指南》[1]。肝損傷分型①肝細胞損傷型：ALT≥3×ULN，且R≥5；②膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，且R≤2；③混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

AKI診斷標準參照《改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)臨床實踐指南：急性腎損傷》[2]：符合以下之一即可診斷，①48 h內血肌酐(SCr)上升≥26.5 μmol/L；②7 d之內，SCr上升至≥基礎值的1.5倍；③尿量<0.5 mL/(kg·h)，持續6 h。AKI診斷分期為1～3期。

三、療效判定標準

DILI療效判斷：好轉為癥狀、體征好轉或消失，肝功能異常值較治療前下降50%以上。無效為癥狀、體征無明顯改善，肝功能指標無下降或加重。

AKI療效判斷：好轉為不依賴于腎臟替代治療，血肌酐水平較治療前下降，甚至恢復至基線水平。無效為血肌酐水平較治療前無下降，依賴腎臟替代治療。

總體療效判斷：好轉為DILI和AKI均好轉判定好轉。無效為DILI及AKI，任其一無效判定為無效，自動出院判定為無效。死亡為住院期間死亡。

四、方法

收集15例患者的人口學資料、臨床癥狀、損傷肝臟的藥物種類、實驗室檢查、預后等。

結 果

一、一般資料

15例患者中男6例，女9例，年齡為(64.9±10.3)歲，其中年齡≥60歲8例，45～59歲6例，<45歲1例。納入病例臨床表現以納差最常見，為10例，其次為乏力9例、尿黃8例，身目黃染、發熱各4例，腹脹4例，水腫3例，惡心2例，皮膚瘙癢、意識模糊、皮疹、少尿各1例。7例患者無基礎疾病，2例有高血壓病合并糖尿病，類風濕性關節炎合并高血壓病1例，糖尿病、高血壓病、類風濕性關節炎、甲狀腺功能亢進(簡稱甲亢)、甲狀腺功能減低(簡稱甲減)各1例。所有患者可疑藥物具體應用情況見表1。

二、實驗室結果

所有指標為診斷AKI時所測，ALT 157～1 746 U/L；AST 114～1 600 U/L；ALP 87～534 U/L，平均(231.2±139.6)U/L；TBil 160.7～707.4 μmol/L，平均(354.78±144.52)μmol/L；DBil 140.9～435.1 μmol/L，平均(268.67±101.37)μmol/L；GGT 32～755 U/L，平均(193.04±232.71)U/L；BUN 3.50～21.89 mmol/L,平均(9.81±5.04)mmol/L；Cr 116～340 μmol/L，平均(167.53±71.12)μmol/L。見表2。

三、肝損傷嚴重程度分級、臨床分型、腎損傷分期及轉歸情況

患者中肝損傷5級2例，4級12例，3級1例。臨床分型以肝細胞型為主(7例)，其次為混合型(5例)和膽汁淤積型(3例)。腎損傷以1期為主(9例)。15例患者總體轉歸有8例好轉，5例無效，2例死亡，無肝移植病例。見表3。

表1 15例急性DILI伴AKI患者的一般信息

表2 15例急性DILI伴AKI患者實驗室檢測指標

表3 15例患者DILI嚴重程度分級、臨床分型、AKI分期及轉歸情況

四、并發癥

腹水8例，胸水5例。肺部感染7例、自發性細菌性腹膜炎5例、敗血癥4例、感染性休克3例。電解質紊亂5例。肝性腦病3例。上消化道出血2例，失血性休克1例。

討 論

肝臟和腎臟是參與體內藥物代謝或排泄的主要器官，藥物引起的肝腎損傷是藥物或代謝物通過直接毒性或誘導免疫反應對肝臟及腎臟造成的一種損傷[8]。DILI的發病機制多與藥物及代謝產物直接肝毒性、氧化應激、線粒體功能障礙、免疫反應以及膽道損傷相關[9-10]。藥物所致的AKI，考慮與藥物引起腎小管上皮損傷、間質性腎炎、腎小球疾病、梗阻性腎病以及腎臟血流減少相關[11]。有研究表明，引起DILI及AKI的藥物主要有抗菌類、消化系統類、化療及靶向藥物、心血管類、中草藥等[12-15]。

既往研究發現單純DILI患者通常女性略多于男性[16]。本研究結果顯示，急性DILI伴AKI患者女性亦稍多于男性，其原因考慮為：①由于女性轉運體P-糖蛋白的活性較低，使更多藥物留在肝臟；②女性一部分CYP酶(參與的氧化代謝是藥物清除的主要途徑)活性低，使得女性對一些藥物的清除率低于男性；③由于女性的腎血流量、腎小球過濾量、腎小管分泌量和腎小管重吸收量均低于男性，而腎血流量和腎小球濾過量的增加可提高藥物的腎清除率，故女性藥物的腎清除率低于男性[17]。老年人是藥物導致肝腎聯合損傷的主要人群，本研究中患者平均年齡64.9歲，考慮與老年人的肝臟代謝能力下降、肝血流量減少、蛋白質合成功能減弱，以及腎血流量逐漸降低、肌酐清除率逐漸下降、腎小管因老化而出現上皮細胞脂肪變性及萎縮、基膜增厚等腎臟本身的生理變化等因素有關[18，19]。

本研究中患者有著明顯的臨床特點，即嚴重的肝損傷卻常伴有輕度的腎損傷。既往有研究表明，ALF患者的AKI的發生率達70%[20]。本研究中除病例15外，肝損傷程度均達到肝衰竭或致命。在ALF并AKI患者中，應注意鑒別腎前性AKI、肝腎綜合征型AKI、腎實質性AKI[21]。本研究中病例11考慮為腎前性AKI，經積極補液、平衡出入量等治療后好轉；病例2、5、6均在急性ALF上出現的AKI。目前國內文獻及指南對肝腎綜合征的診斷標準并不統一，但本研究中3例患者需考慮肝腎綜合征型AKI可能，經治療后1例死亡，2例無效，可見在ALF基礎上發生肝腎綜合征型AKI預后差。2例死亡病例均達到ALF程度，均為老年人、伴有基礎疾病，均發生嚴重的并發癥，其中1例發生感染性休克，另1例發生失血性休克；病例4年齡雖然最小，但是仍出現ALF及自發性細菌性腹膜炎、敗血癥(大腸埃希菌)等并發癥，最終治療無效，可見一旦出現肝衰竭并伴有多部位感染等多個嚴重并發癥，則預后較差。

急性DILI伴AKI的病例特征如下：①男女均有發病；②老年患者為主要發病群體；③臨床表現以納差、乏力、尿黃為主；④肝細胞損傷型為主要臨床分型；⑤在ALF基礎上更容易發生AKI；⑥年齡、基礎疾病、并發癥可能與預后相關。

綜上所述，藥物引起的肝腎損傷是不可忽視的重要問題，在臨床工作中醫師應加強對藥物藥理及毒理的認知，加強對老年人用藥指導及宣教，避免不合理用藥，謹慎選擇治療藥物，用藥期間監測肝腎功能，一旦發現異常，及時停用可疑藥物并給予相應的積極處理。本研究由于樣本量有限，研究有一定的局限性，后續有待進一步開展大規模、大樣本研究。