瘦型非酒精性脂肪性肝病的特點及其研究進展

林惟妙 虞朝輝

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD),是一種排除過量攝入酒精以及其他明顯的肝損因素以外，以肝實質細胞過量脂肪沉積為特征的臨床病理綜合癥。自1980年第一例非酒精性脂肪肝病例報道，非酒精性脂肪肝的發病率逐年增長，并已成為當今世界最常見的慢性肝臟疾病之一，目前此病在成年人中的患病率大約為25%。許多研究認為NAFLD的發生與肥胖密切相關。NAFLD的發生率隨著肥胖人數的增多而增加[1]。然而，在NAFLD患者中，仍然存在一部分患者的BMI水平處于正常范圍，甚至低于正常，這引起了許多臨床醫生的關注。

一、定義和流行率

對于西方人群BMI <25 kg/m2，東方人群BMI<23 kg/m2的NAFLD患者，我們就將他們稱為瘦型患者[2]。目前，瘦型NAFLD在全球的發病率大約在1%～15%[3-7]。在表1中，我們可以看到不同種族的發生率是各不相同的，瘦型NAFLD在東方國家的發病率遠高于西方國家，這可能與不同種族基因以及生活方式等差異有關。

絕大多數的研究都認為，老年人和男性人群更傾向出現瘦型NAFLD[8]。Zou等[4]一項回顧性研究共納入了14365名NAFLD患者，其中大于65歲的脂肪肝患者中，瘦型患者占40.9%，小于65歲中的瘦型患者比例為25.2%，而男性患者中，瘦型NAFLD患者占34%，而女性瘦型患者僅占24.2%。而Wei等[5]研究發現，在50歲以下時，男性的瘦型NAFLD發病率遠高于女性，對于50歲以上的人群，男女發病率之間卻無明顯差異。

表1 瘦型非酒精性脂肪性肝病發病率總結

二、瘦型NAFLD的臨床特征

(一)臨床表現與體征 絕大多數的瘦型NAFLD患者都是無癥狀的，部分患者可出現惡心、乏力等非特異性表現。胖瘦型NAFLD患者最大的差異在于BMI與腰圍。瘦型患者的BMI以及腰圍明顯小于胖型患者，但相對于健康人群來說，瘦型患者中心性肥胖的比例明顯增多，并且其內臟脂肪含量與胖型脂肪肝患者水平相當[9]，而且有研究發現，存在代謝性肥胖的正常體質量人群患2型糖尿病的風險是正常體質量人群的3～4倍。因此相比于BMI，中心性肥胖被認為可以更好地預測胰島素抵抗，也與NAFLD發生更加密切相關，其主要機制可能與胰島β細胞代償反應缺陷，胰島素抗脂解能力減弱，游離脂肪酸增多有關，而長期高游離脂肪酸又可進一步加重胰島素抵抗，這也就是我們常說的脂毒性[10]。

(二)實驗室檢查 瘦型NAFLD患者的血脂含量、空腹血糖和肝功能損害情況介于健康人群和胖型患者之間。盡管瘦型健康人和瘦型NAFLD患者之間空腹胰島素水平無差異(5.0 vs 6.8，P=0.055)，但是瘦型NAFLD患者在糖耐量方面卻表現為顯著的受損，受損情況甚至達到與胖型NAFLD患者相當的程度(OGTT 1 h：175 mg/dl vs 195 mg/dl，P=1.000；OGTT 2 h：126 mg/dl vs 122 mg/dl，P=0.055)[11]。Leung等[12]通過多因素分析發現在非肥胖患者中，高甘油三酯水平甚至是高NAFLD活動性評分的獨立危險因素(OR=1.644,P=0.021)。Denkmayr等[13]的研究還發現空腹血糖和國際標準化比值(INR)是提示瘦型患者存在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的指標之一。

另外，與無脂肪肝的肥胖人群相比，非肥胖患者傾向于有更高水平的鐵蛋白、血紅蛋白和血細胞比容[14]。鐵蛋白的升高還被認為與疾病的嚴重程度相關[5]，這可能是因為鐵過載可增加活性氧的生成，通過氧化應激損傷肝臟脂質代謝，以及促進促炎因子的產生。

(三)組織學特征 與胖型患者相比，大部分研究認為，瘦型NAFLD患者有較輕水平的脂肪變性、氣球樣變，較低的纖維化比例、程度和肝硬度。Jonathan等[12]研究發現存在2級及以上的脂肪變性和氣球樣變的患者傾向于有更高的甘油三酯水平，而高肌酐水平則是提示高級別纖維化的獨立指標(OR=1.059；95%CI：1.014-1.107；P=0.01)。但是，Denkmayr 等[13]的研究發現，瘦型NAFLD患者的組織損傷較非肥胖患者嚴重，并且達到了與肥胖患者相當的程度。其中，瘦型患者肝硬化比例甚至高于非肥胖(8.1%比1.7%，P=0.01)和肥胖患者(8.1%比2.0%，P=0.027)。因此，目前對瘦型NAFLD患者肝臟組織學的特征還沒有統一的結論，仍需進一步探索研究。

(四)并發癥和預后 目前，對于瘦型NAFLD的并發癥和預后方面仍存在較大的爭議。瘦型NAFLD被認為是高血壓、糖尿病和代謝綜合征發生的獨立危險因素[15]。某研究隨訪7年發現[8]，胖瘦型NAFLD在并發癥發生的種類上是相似的，但是在并發癥發生率上還是有較大差異的。瘦型患者并發糖尿病的比例明顯低于胖型患者，但是相比于健康人群，瘦型NAFLD患者并發糖尿病的風險仍然是大大增加的。因此，無論是胖瘦型NAFLD患者，我們都應密切關注并減少其并發癥發生的可能。然而，在并發癥發生率上仍未達成統一的觀點。Feldman等[11]的研究發現瘦型NAFLD患者與胖型患者并發糖尿病的比例無差異(30.9% vs 36.0%，P=0.588)。而另一項針對美國人群的研究發現[4]，瘦型NAFLD患者并發代謝性疾病、心血管疾病以及腫瘤的比例高于胖型患者。這可能與不同樣本的大小和人群納入以及不同統計學方法等因素有關。

另一項研究，在胖瘦型NAFLD分組的情況下，又根據腰圍進行了亞組分析。研究發現，無論是胖型還是瘦型，其并發癥發生率均隨腰圍的增長而增長。其中對于腰圍大于102 cm的男性患者或腰圍大于88 cm的女性患者來說，瘦型NAFLD患者發生糖尿病、斑塊和2級以上纖維化的比例大于胖型患者[16]。有研究發現，腰圍可作為所有類型NAFLD疾病嚴重程度的強烈預測指標，而尿酸、BMI、胰島素抵抗水平只能預測超重和肥胖NAFLD的疾病嚴重程度[17]。這一研究不僅進一步證實了中心性肥胖與NAFLD的密切關系，而且提示我們根據不同NAFLD類型，選擇合適的指標進行監測。

在死亡率方面，有研究發現[18]，瘦型患者的死亡率水平與非肥胖NAFLD患者相似，但遠低于肥胖患者。但是Zou等[4]研究認為，瘦型/非肥胖型脂肪肝患者的15年累計全因死亡率明顯高于胖型脂肪肝患者(51.7%比27.2%，P<0.01)。這可能與樣本選擇偏倚和一些混雜因素有關，仍需要一個大樣本、多種族的人群進行深入的統計分析。

三、機制

(一)基因 某研究發現父母或兄弟姐妹中有NAFLD患者的兒童患NAFLD的概率更高[19]，這提示我們基因在NAFLD發病中起到重要的作用。為了探尋瘦型NAFLD與健康人群、胖型患者基因差異，某研究利用單核苷酸多態性分析，發現瘦型患者PNPLA3等位基因多態性比例較健康人群明顯增加，并達到與胖型NAFLD相似的程度[11]。PNPLA3與肝臟脂質沉積相關。PNPLA3突變產生的蛋白在脂滴表面聚集，從而阻止極低密度脂蛋白的分泌，進一步導致肝臟脂變。進一步研究發現，PNPLA3 rs738409 G等位基因與肝臟脂質增多密切相關[20]。在瘦型患者中，PNPLA3 GG攜帶者可增加患NASH和2級以上纖維化的風險[16]。因此，PNPLA3對瘦型NAFLD影響可能大于胖型NAFLD，而對于攜帶PNPLA3 GG基因的瘦型患者，我們應更密切地監測肝臟病情進展。

SREBF基因與人類許多代謝性疾病相關。一項研究統計發現，52%的瘦型NAFLD患者存在SREBF A等位基因突變，而健康人群僅有32%出現。SREBF-1c多態性還與肝臟脂變嚴重程度、炎癥、NASH發生、葡萄糖穩態受損和脂聯素反應等均相關[21]。

此外，TM6SF2基因也被認為與瘦型NAFLD發病相關。TM6SF2的表達可促進肝細胞中膽固醇的生物合成[22]。Chen等[23]研究發現，瘦型NAFLD患者TM6SF2 rs58542926(T)等位基因多態性的比例甚至大于胖型患者。研究者通過多因素分析矯正混雜因素發現，TM6SF2 rs58542926(T)等位基因仍然是瘦型NAFLD發生的獨立危險因素(OR=2.567,95%CI:1.426～4.619，P=0.002)。

(二)代謝因素 胰島素抵抗是NAFLD發生的一個重要機制。除此之外，瘦型NAFLD的發生與膽汁酸也密切相關。與胖型患者相比，瘦型患者的脫氧膽酸，糖去氧膽酸和鵝去氧膽酸較低，而甘膽酸，次級膽汁酸含量較高。瘦型患者體內成纖維細胞生長因子(FGF19)含量較高。而FGF19有重要的代謝調節作用,如提高能量代謝、改善血糖等。并且在使用膽汁酸轉運蛋白抑制劑后，小鼠肝臟炎癥和纖維化程度降低，提示抑制膽汁酸重吸收可改善瘦型脂肪性肝炎[23]。

Leung等[11]的研究分析了瘦型健康人，瘦型NAFLD、胖型NAFLD患者血液中代謝組學的異同。該研究發現，瘦型健康人與瘦型NAFLD患者間存在64種完全不同的代謝組件，其中以溶血磷脂酰膽堿(lyso-PC C17:0)、磷脂酰膽堿(PC ae C36:3)、谷氨酸差異最為顯著。而與胖型脂肪肝相比，瘦型患者中的賴氨酸含量更高，而酪氨酸和纈氨酸含量較低。Yamakado等[24]研究發現，內臟脂肪累積的患者血液中的賴氨酸和纈氨酸含量較高。因此，賴氨酸可能也參與到瘦型NAFLD的發病中，可成為提示瘦型人群體內代謝失調的指標之一。

另外，高尿酸也可導致胰島素抵抗，激活腎素血管緊張素系統，加劇線粒體氧化應激，從而導致NAFLD的發生。血液中尿酸水平升高可能是瘦型NAFLD，甚至瘦型NASH的危險因素之一[25]。而Zhang等[26]的隊列研究共納入了6285名BMI小于24 kg/m2的中國人(5631名正常健康人群，654名瘦型NAFLD患者)，研究同樣也發現，瘦型NAFLD患者血液中尿酸水平高于正常人群，而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平低于正常人群，尿酸與HDL-C的比值(uric acid to HDL-cholesterol ratio，UHR)在脂肪肝患者中明顯升高(14.25% ± 5.33%比10.09% ± 4.23%,P<0.001)。即使是對于一些尿酸和HDL-C水平正常的瘦型NAFLD患者，他們的UHR也仍然是升高的，因此，UHR也許可作為瘦型NAFLD患者的一個新型監測指標。

(三)腸道菌群 腸道菌群在維持代謝穩態上有著重要作用，而腸道菌群和微生物代謝產物是各種肝臟疾病發生的重要機制[27]。研究發現，瘦型NAFLD患者與胖型患者和健康人群的腸道菌群豐度均不相同。瘦型患者富含梭菌屬(Clostridiales)和瘤胃菌屬(Ruminococcaceae UGG-008)，這些菌群被認為可參與膽汁酸的合成，而胖型患者富含瘤梭菌(Ruminiclostridium)和鏈球菌屬(Streptococcus)[23]。Yun 等[28]的研究發現，脫硫弧菌科(Desulfovibrionaceae)與瘦型NAFLD也存在相關性。

(四)環境因素 環境因素中，飲食攝入有著一個至關重要的地位。非肥胖患者總能量攝入和碳水化合物攝入低于胖型脂肪肝患者，這可能與抑制肥胖相關。而非肥胖患者膽固醇攝入量更多，多不飽和脂肪酸攝入量較少，多不飽和脂肪酸又被認為可緩解NAFLD活動性，因此較少攝入多不飽和脂肪酸可能是NAFLD患者后續肝臟脂變進展的原因之一[9]。

果糖的攝入在瘦型NAFLD發病機制中也發揮著重要作用。Assy等[29]的長達36個月的隨訪研究發現，80%的瘦型NAFLD患者存在過度攝入果糖的現象，其主要為軟飲料(例如，可口可樂)和果汁等，而正常人群中僅有20%存在該現象(P<0.001)。當控制飲食成分和體力活動等因素后，飲料的攝入量是唯一能夠預測脂肪肝的獨立變量。

四、治療

目前，針對瘦型NAFLD的治療仍以減輕體質量、飲食干預和增加運動量為主。Alam等[30]的研究發現，減輕任意體質量均可減輕肝臟脂變、氣球樣變和NAS評分。Kwak等[31]研究共納入2513名健康人，1205名NAFLD患者，跟蹤隨訪其運動量及其臨床表現、實驗室檢查、影像學表現、肝臟脂肪含量等變化，發現總運動量與NAFLD之間存在負相關關系，運動量較大的瘦型受試者發生NAFLD的OR值為0.68(95%CI：0.54～0.85,P<0.01)，并且存在一個劑量相關性。Kate等[32]的研究發現，抗阻運動8周在不影響體質量基礎上，仍可減少13%的肝臟脂肪。而且脂質氧化和胰島素抵抗方面也得到了改善。這些研究都證實了運動對改善瘦型NAFLD的有效性。

藥物治療方面目前沒有特效藥，藥物治療主要還是針對活動性的NASH，例如利拉魯肽以及膽固醇吸收抑制劑Ezetimibe均可在一定程度上減輕肝臟損傷[33-34]。考慮到瘦型/非肥胖型NAFLD患者存在過度攝入膽固醇的現象，Enjoji等[34]的研究納入8例非肥胖型NAFLD，給予膽固醇吸收抑制劑Ezetimibe，跟蹤隨訪1年，發現在使用Ezetimibe 6個月時，患者血液中ALT水平已出現下降[(70.125 ± 24.608)比(36.635 ± 19.405)U/L，P=0.0135]，其中有4名患者血液ALT水平甚至降到了正常水平，這說明Ezetimibe可能是一種新型治療NAFLD的方法。然而，超聲學檢查并未提示脂肪肝有明顯的改善，仍需一個更大樣本和更全面的研究分析該藥物的療效。另外，降脂藥和微生物制劑對NAFLD病情也有一定的治療效果[35]。

綜上所述，即使是BMI正常或低于正常的人群也仍然有發生NAFLD的風險。代謝因素、基因、腸道菌群和環境等多種因素共同參與瘦型NAFLD的發生、發展，并且還大大增加糖尿病、心血管疾病以及其他代謝性疾病的風險，治療上仍以飲食干預和增加運動等生活干預為主，輔以部分藥物治療。但是關于瘦型NAFLD仍存在許多爭議有待解決，比如與胖型NAFLD相比預后和死亡率如何，有哪些監測指標，以及有無更好的治療方法，因此仍需進一步研究探索瘦型NAFLD的相關問題。