硼替佐米聯(lián)合沙利度胺和地塞米松治療中國(guó)人群多發(fā)性骨髓瘤的療效及安全性的Meta分析

許穎 金劍

摘要：目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)硼替佐米聯(lián)合沙利度胺和地塞米松治療中國(guó)人群多發(fā)性骨髓瘤的療效及安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、EMBase、Medline、Cochrane圖書(shū)館。收集硼替佐米聯(lián)合沙利度胺和地塞米松（Velcade/Thalidomide /Dexamethasone，VTD）對(duì)比傳統(tǒng)化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)RCT，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取后，采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入18項(xiàng)RCT，合計(jì)患者920名。Meta結(jié)果顯示VTD組患者的完全緩解率[OR=0.47，95%CI（0.28，0.80），P=0.005];部分緩解[OR=0.59，95%CI（0.45，0.78），P=0.0002];總有效率[OR=0.22，95%CI（0.16，0.31），P<0.00001]均高于傳統(tǒng)化療方案組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 硼替佐米聯(lián)合沙利度胺和地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的療效及安全性較好，但由于納入研究的質(zhì)量等限制，所以結(jié)論有待進(jìn)一步加以驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞：硼替佐米;沙利度胺;地塞米松;多發(fā)性骨髓瘤;療效;安全性;Meta分析

【中圖分類(lèi)號(hào)】R713 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2107-2306（2020）01-017-03

ABSTRACT： OBJECTIVE： To systematically review the efficacy and safety of bortezomib combined with thalidomide and dexamethasone for treating Multiple Myeloma （MM） in Chinese population. METHODS： The CJFD. VIP， PubMed， EMBase， Medline and Cochrance Library were retrieved to collect the randomized controlled trials （RCT） of bortezomib combined with thalidomide and dexamethasone （VTD） for treating MM. After the quality evaluation and information collection of clinical studies with inclusion criteria. RevMan5.3 software was conducted for Meta-analysis. RESULT： There were totally 18 RCTs involving 920 patients. Meta-analysis results showed that the bortezomib group of patients with complete remission rate [OR=0.47，95%CI（0.28，0.80），P=0.005]，Partial remission rate [OR=0.59，95%CI（0.45， 0.78），P=0.0002]，Response rate [OR=3.06，95%CI（2.40，3.91），P<0.00001）]in test group were significantly higher than the traditional regimen. CONCLUSIONS： Bortezomib combined with thalidomide and dexamethasone has good curative effect and safety of MM， but as a result into the study of sample quality， so the conclusion remains to be further verified.

KEYWORDS： Bortezomib; thalidomide; dexamethasone; Multiple Myeloma; Efficacy; Safety; Meta-analysis

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma， MM）是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，在很多國(guó)家是血液系統(tǒng)第2位常見(jiàn)惡性腫瘤，多發(fā)于老年，目前仍無(wú)法治愈[1]。傳統(tǒng)治療方案大多以長(zhǎng)春新堿+阿霉素+地塞米松（Vincristine/Adriamycin/Dexamethasone， VAD）為主。硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，可在多種腫瘤細(xì)胞株和癌變細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡，可顯著增強(qiáng)某些化療藥物和離子化放療等方法誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的療效，而對(duì)于正常細(xì)胞的毒性作用相對(duì)較小[2]。2003年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于多發(fā)性骨髓瘤的治療，臨床常與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合使用，并取得較好的療效。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外已公開(kāi)發(fā)表的硼替佐米聯(lián)合沙利度胺和地塞米松治療中國(guó)人群多發(fā)性骨髓瘤的療效及安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行Meta分析，以為其臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 國(guó)內(nèi)外已公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象 經(jīng)確診為多發(fā)性骨髓瘤的中國(guó)患者，性別與年齡不限。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組患者給予VTD方案（V：硼替佐米;T：沙利度胺;D：地塞米松）進(jìn)行治療;對(duì)照組患者給予傳統(tǒng)化療方案進(jìn)行治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 以多發(fā)性骨髓瘤的完全緩解率、部分緩解率以及總有效率為主要療效結(jié)局指標(biāo)。以不良反應(yīng)發(fā)生率為安全性結(jié)局指標(biāo)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn);（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);（3）未設(shè)置對(duì)照試驗(yàn);（4）試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn);（5）實(shí)驗(yàn)結(jié)果不符合要求或試驗(yàn)數(shù)據(jù)無(wú)法單獨(dú)提取。

1.2 檢索方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Medline、Cochrane圖書(shū)館、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)限為2005年1月至2017年6月。英文檢索詞為：“Bortezomib”“Multiple myeloma”“VTD”“China”;中文檢索詞為：“硼替佐米”“沙利度胺”“地塞米松”“多發(fā)性骨髓瘤”。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 資料提取由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行。首先閱讀文章題目與摘要，將與納入標(biāo)準(zhǔn)明顯不符合的試驗(yàn)排除后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，以確定是否最終納入。然后兩位評(píng)價(jià)員交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果。意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)討論或征求第三方意見(jiàn)解決。提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息：文獻(xiàn)名稱(chēng)、作者、來(lái)源、國(guó)家等;②文獻(xiàn)特征：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、隨訪(fǎng)時(shí)間、隨機(jī)化方法、分配方案隱藏方法、盲法等;③干預(yù)措施;④結(jié)局指標(biāo)：納入研究中報(bào)道的所有結(jié)局指標(biāo);⑤研究結(jié)果：定性結(jié)果、定量結(jié)構(gòu)、不良反應(yīng)事件。

1.3.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩位研究者根據(jù)Cochrane5.1系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)和Jadad修訂后的評(píng)分表制訂方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)表，對(duì)所有納入研究進(jìn)行評(píng)分。具體包括以下4項(xiàng)內(nèi)容：（1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生：清楚2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分;（2）隨機(jī)化隱藏：恰當(dāng)為2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分;（3）盲法：恰當(dāng)為2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分;（4）退出與失訪(fǎng)：描述為1分，未描述為0分。總分為7分，其中0份為非隨機(jī)，1-3分為低質(zhì)量研究，產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)較大;4-5分為中等質(zhì)量研究，6-7分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差（Mean Difference，MD），計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（Relative Risk，RR），兩者均以95%可信區(qū)間（Credibility Interval，CI）表示并進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)。如果各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.05，I2<50%），采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究進(jìn)行Meta分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。異質(zhì)性明顯時(shí)首先分析異質(zhì)性來(lái)源。對(duì)不能應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型的試驗(yàn)，進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息 按照相應(yīng)檢索詞進(jìn)行檢索，共檢出文獻(xiàn)689篇，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目、摘要、排除重復(fù)后得到文獻(xiàn)24篇，進(jìn)一步刪除不符合試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)后最終納入18篇RCT，合計(jì)920名患者，其中對(duì)照組450名，治療組470名。其中17人失訪(fǎng)。納入研究基本信息見(jiàn)表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 完全緩解率（Complete Remission， CR） 本文中，筆者將完全緩解率（CR）、接近完全緩解率（near Complete Remission，nCR）合并為完全緩解率（CR）。合計(jì)920名患者，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示在患者完全緩解率方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.47，95%CI（0.28， 0.80），P=0.002）]。

2.2.2 部分緩解率（Partial Remission， PR） 本文中，筆者將部分緩解率（PR）、非常好的部分緩解率（Very Good Partial Remission， VGPR）合并為部分緩解率（PR）。合計(jì)920名患者，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示患者在部分緩解率方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.59，95%CI（0.45， 0.78），P=0.0002]。

2.2.3 總有效率（Overall Response Rate，ORR）總有效率[21]（ORR）（%） =[完全緩解（CR） + 接近完全緩解（nCR）+ 非常好的部分緩解（VGPR）+部分緩解（PR）]/總例數(shù)×100%。合計(jì)920名患者，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示患者在總有效率方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.22，95%CI（0.16， 0.31），P<0.00001]。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 納入的18項(xiàng)研究中有16[1，2，3，4，5，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，18，19，20]項(xiàng)提到臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)，常見(jiàn)不良反應(yīng)表現(xiàn)為肺部感染、帶狀皰疹、白細(xì)胞減少、血小板減少、周?chē)窠?jīng)病變、腸胃道反應(yīng)、乏力、便秘、皮疹、嗜睡等。其中兩項(xiàng)研究[4，5]提到因嚴(yán)重不良反應(yīng)引起死亡的案例，1例VTD方案治療4個(gè)療程達(dá)PR，但后期乙肝復(fù)發(fā)，因肝性腦病死亡; 1例出現(xiàn)4 級(jí)神經(jīng)毒性，該患者曾經(jīng)VAD方案治療2個(gè)療程無(wú)效，改用VDT 方案化療2個(gè)療程后仍無(wú)反應(yīng)，并出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)毒性，后死于肺部感染。

2.4 漏斗圖分析 納入研究的各個(gè)療效指標(biāo)不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，針對(duì)VTD治療組與傳統(tǒng)化療藥物對(duì)照組的總有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析，如圖1。漏斗圖顯示，左右基本對(duì)稱(chēng)，發(fā)表偏倚分較低。同時(shí)，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量水平較均勻，質(zhì)量均較低，故未進(jìn)行敏感性分析。

3 討論

3.1 治療組與對(duì)照組對(duì)比分析結(jié)果 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入18項(xiàng)RCT，合計(jì)患者共920人。本次研究分別對(duì)各項(xiàng)RCT的完全緩解率、部分緩解率、總有效率以及不同給藥方式和不同療程的療效指標(biāo)進(jìn)行了Meta分析。結(jié)果顯示VTD組的完全緩解率、部分緩解率、總有效率均高于傳統(tǒng)化療藥物治療方案組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明VTD治療組的療效較傳統(tǒng)化療藥物好。

3.2 不良反應(yīng) 本次納入研究的RCT中共有16項(xiàng)提到臨床治療中的不良反應(yīng)，其中與VTD方案有關(guān)的不良反應(yīng)包括肺部感染、帶狀皰疹、白細(xì)胞減少、血小板減少、周?chē)窠?jīng)病變、腸胃道反應(yīng)、乏力、便秘、皮疹、嗜睡等，5項(xiàng)研究提到了不良反應(yīng)的救治：上述反應(yīng)經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理、延長(zhǎng)化療間歇期可減輕或恢復(fù)正常。還有一例乙肝患者接受VTD方案治療4個(gè)療程達(dá)PR，但后期乙肝復(fù)發(fā)，因肝性腦病死亡，因此建議乙肝患者在治療MM時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用VTD方案。

3.3 Meta分析的局限性 本次納入研究的文獻(xiàn)的Jadad評(píng)分為3-5，平均為3.28，多為中等質(zhì)量及低質(zhì)量的研究。雖然一部分研究提及采用了隨機(jī)對(duì)照，但其中一些研究沒(méi)有明確說(shuō)明隨機(jī)的具體方法，也未實(shí)現(xiàn)盲法和隨機(jī)性隱藏，這些都有可能使結(jié)果發(fā)生偏倚，導(dǎo)致研究質(zhì)量的下降。

綜上所述，針對(duì)中國(guó)人群多發(fā)性骨髓瘤的治療，靜脈和皮下給藥、4療程及4療程以上的VTD方案療效及安全性較好，對(duì)于乙肝患者，聯(lián)合治療方案應(yīng)該慎用。

參考文獻(xiàn)：

[1]中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)，中醫(yī)師協(xié)會(huì)多發(fā)性骨髓瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì).中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2017年修訂）[J].中華內(nèi)科雜志，2017，56（11）：866-870.

[2]AghajanianC，SoigentS，，DizonDS et al. A phase I trial of the novel proteasome inhibitor PS341 in advanced solid tumor malignancies[J].Clin Cancer Res，2002，8（8）：2505-2511.

[3]陳飛，王玉娟，張克儉等.硼替佐米聯(lián)合地塞米松及沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤臨床觀察[J].臨床血液學(xué)雜志，2011，24（2）：176-177.

[4]吳學(xué)瓊，黃麗芳，田野等.硼替佐米為主的化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤50例臨床分析[J].內(nèi)科急危重癥雜志，2011，17（5）：290-292.

[5]袁紅建，孫善芳，潘懷富.硼替佐米聯(lián)合地塞米松、沙利度胺方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效[J].臨床醫(yī)學(xué)，2012，32（11）：3840.

[6]魏榮霞，崔中光，王偉等.硼替佐米聯(lián)合地塞米松與沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的效果[J].齊魯醫(yī)學(xué)雜志，2012，27（4）：292-294.

[7]譚振清，羅自勉，周新伏等.硼替佐米聯(lián)合化療與常規(guī)化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床比較[J].臨床醫(yī)學(xué)，2012，32（3）：1-4.

[8]毛靜玨，孫鴻麗，王婧等.VTD方案與VAD方案治療老年多發(fā)性骨髓瘤臨床觀察[J].天津醫(yī)藥，2012，40（1）：81-82.

[9]劉蕾，王凌云，胡曉彥.31例多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)用硼替佐米聯(lián)合化療與常規(guī)化治療的臨床分析[J].現(xiàn)代診斷與治療，2013，24（7）：1586-1587.

[10]陳思言.硼替佐米聯(lián)合地塞米松和沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2014，18（17）：124-126.

[11]張明慧，孫薏，張俊琦等.硼替佐米聯(lián)合地塞米松和沙利度胺治療老年多發(fā)性骨髓瘤療效觀察[J].華西醫(yī)學(xué)，2014，29（4）：603-606.

[12]董麗華，楊鵬春，戴遲兵.硼替佐米聯(lián)合沙利度胺和地塞米松治療初治多發(fā)性骨髓瘤30例[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015，34（6）：746-748.

[13]辜學(xué)忠，聞艷，陸智祥等.硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的研究[J].臨床血液學(xué)雜志，2015，28（3）：406-407+411.

[14]方亮，蔣明東，王正洪等.硼替佐米與化療用于多發(fā)性骨髓瘤治療中的臨床效果[J].中國(guó)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2016，8（34）：164-166.

[15]陳琳軍，李志超，馬玉杰.以硼替佐米為主的新藥方案和VAD傳統(tǒng)方案治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床比較[J].世界臨床藥物，2016，37（5）：332-335.

[16]吳桂香，夏維林，楊克等.長(zhǎng)春新堿+多柔比星+地塞米松和硼替佐米+沙利度胺+地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床觀察[J].汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，29（4）：224-225.

[17]趙小強(qiáng)，岳晶晶，阮林海.硼替佐米為主的化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效和安全性觀察[J].臨床合理用藥雜志，2016，9（22）：90-91.

[18]辜學(xué)忠，聞艷，姚翔媚等.硼替佐米治療以腎功能不全為首發(fā)癥狀的多發(fā)性骨髓瘤的研究[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2016，32（32）：47+49.

[19]姜芳.以硼替佐米為基礎(chǔ)聯(lián)合治療與VAD化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤臨床對(duì)比研究[J].吉林醫(yī)學(xué)，2017，38（10）：1892-1894.

[20]周摯，單建芝，吳伶等.硼替佐米皮下注射聯(lián)合沙利度胺、地塞米松與VCMP方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效比較[J].貴州醫(yī)藥，2018，42（2）：186-188.

[21] Durie BG，Harousseau JL，Miguel JS et al. International uniform response criteria for multiple myeloma[J].Leukemia，2006，20（9）：1467-1473.

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院藥劑科 上海 200011 中國(guó)）