藥物臨床試驗(yàn)違背方案影響因素模型構(gòu)建

陳仙萍，張 靜，汪卓赟，魯 超，3

1.安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院管理教研室，2.科研部，安徽 合肥 230601；3.安徽理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，安徽 淮南 232001

藥物臨床試驗(yàn)是新藥研發(fā)的重要組成部分，我國藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)在醫(yī)藥衛(wèi)生政策的支持下發(fā)展迅猛，試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量逐年增加。2017年國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于開展藥物臨床研究數(shù)據(jù)自查核查工作報(bào)告》指出，方案違背是制約藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，并引起了學(xué)者們的廣泛關(guān)注。但現(xiàn)階段藥物臨床試驗(yàn)中違背方案研究多采用定量分析探索并提出解決策略。而本篇以質(zhì)性研究為切入點(diǎn)，在扎根理論的基礎(chǔ)上運(yùn)用質(zhì)性分析方法建立模型探尋影響因素，制定有效防范策略，為保證我國藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量，推動(dòng)我國新藥研發(fā)強(qiáng)國戰(zhàn)略的進(jìn)一步發(fā)展提供建議。

一、文獻(xiàn)回顧

藥物臨床試驗(yàn)是新藥研發(fā)的重要組成部分，主要是指研究者對受試者進(jìn)行有意識的藥物行為干預(yù)，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果確定試驗(yàn)藥物的安全性和有效性，為新藥的審評和批準(zhǔn)上市提供重要依據(jù)。18世紀(jì)中葉，蘇格蘭James Lind 開展了現(xiàn)代第一個(gè)臨床試驗(yàn)。20世紀(jì)初西方國家逐步建立起藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管體系。我國藥物臨床試驗(yàn)的雛形于20世紀(jì)50年代末開始出現(xiàn)。1963年起，我國開始頒布一系列臨床試驗(yàn)相關(guān)規(guī)定，并于2003年形成我國藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范。目前，國內(nèi)開展的藥物臨床試驗(yàn)分為兩類：一類是國內(nèi)外均未上市的新藥；另一類是國外已上市的藥品為進(jìn)入國內(nèi)市場，應(yīng)我國《食品藥品監(jiān)督管理法》要求開展的臨床試驗(yàn)。

隨著醫(yī)藥衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)投入的不斷深入，我國藥物研發(fā)水平得到一定的提升，但仍存在不足。據(jù)2017年《關(guān)于開展藥物臨床研究數(shù)據(jù)自查核查工作報(bào)告》顯示，方案違背在藥物臨床試驗(yàn)常見問題中所占比例較大，一定程度上制約了藥物臨床試驗(yàn)的發(fā)展［1］。試驗(yàn)質(zhì)量是藥物臨床研究的根本所在，方案偏離或違背方案的發(fā)生會(huì)直接影響受試者權(quán)益及數(shù)據(jù)的有效性和科學(xué)性。在臨床試驗(yàn)中，任何有意、無意改變和不遵循臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、流程，且沒有得到倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的行為都稱為方案偏離。而方案違背作為方案偏離的特殊形式，是指當(dāng)某個(gè)方案偏離影響到試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可信性和受試者的安全性，且在程度上比方案偏離嚴(yán)重的事件［2-3］。

二、資料和方法

（一）研究方法

扎根理論是1967年由Barney Glaser 和Anselm Strauss 提出的一種歸納性的質(zhì)性研究方法［4］。其基本邏輯是將質(zhì)性資料加以分解、對現(xiàn)象概念化后重新抽象，綜合范疇以及提煉核心范疇的操作化過程（圖1）［5-6］。1990年Strauss 和Corbin 在《質(zhì)性研究基礎(chǔ)：扎根理論程序與技術(shù)》（Basics of Qualitative Research：Grounded Theory Procedures and Tech?niques）一書中提出“程序化扎根理論”，基于后實(shí)證主義的理論視角將資料按照開放性編碼、主軸性編碼、選擇性編碼進(jìn)行整理分析［7］。本研究主要以這一版本為參考理論。

圖1 扎根理論研究流程圖

（二）資料收集

扎根理論的提出者Glaser 認(rèn)為“一切皆為數(shù)據(jù)”，收集的資料包括任何可以為研究問題帶來線索的材料。本研究收集安徽某大型綜合醫(yī)院2017年至2019年藥物臨床試驗(yàn)違背方案記錄作為分析材料進(jìn)行整理，選取2017年和2018年的違背方案記錄進(jìn)行編碼分析和模型構(gòu)建，將2019年違背方案記錄用來檢驗(yàn)?zāi)Ｐ屠碚擄柡投取?/p>

三、結(jié) 果

（一）開放性編碼

開放性編碼是抽象、概念化資料的過程。通過逐級縮編分解收集的資料，不斷比較資料里出現(xiàn)的現(xiàn)象并為其貼上標(biāo)簽，賦予概念，將新的概念以不同方式組合形成范疇［8］。

根據(jù)開放性編碼相關(guān)程序，數(shù)據(jù)整理借助質(zhì)性資料分析軟件Nvivo11.0 來進(jìn)行。這一階段共計(jì)得到425個(gè)標(biāo)簽，65個(gè)概念，11個(gè)范疇。這11個(gè)范疇分別是數(shù)據(jù)有效性、方案設(shè)計(jì)、不可控因素、研究人員資質(zhì)、有效培訓(xùn)、意識問題、條件資源、溝通協(xié)作、道德倫理、跟蹤監(jiān)管和專業(yè)技能。

（二）主軸性編碼

主軸性編碼的目的在于聚類分析開放式編碼，發(fā)現(xiàn)概念類屬潛在邏輯關(guān)系，根據(jù)不同范疇之間的相互關(guān)系和邏輯次序，將相似主題的范疇歸類形成概括性綜合性的抽象編碼［9］。Strauss 和Conbin 提出的典型范式模型可以將范疇有效聯(lián)結(jié)深度挖掘范疇含義，包括因果條件—現(xiàn)象（主范疇）—脈絡(luò)（具體維度指標(biāo)）—中介條件—行動(dòng)、互動(dòng)策略—結(jié)果［10-11］。通過建立典型模型，將各范疇加以聯(lián)系，能有效梳理類屬或概念間的因果關(guān)系。

以“風(fēng)險(xiǎn)預(yù)控”這個(gè)主范疇為現(xiàn)象，因果條件為道德倫理，即整個(gè)臨床試驗(yàn)是在研究團(tuán)隊(duì)以及受試者的道德倫理前提基礎(chǔ)下展開，其脈絡(luò)指試驗(yàn)中發(fā)生的不可控因素事件，為研究者提前預(yù)判并控制風(fēng)險(xiǎn)提供了誕生條件。研究者資質(zhì)作為主要中介條件，在藥物臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)控中起著舉足輕重的作用，對藥物臨床試驗(yàn)中不良事件的跟蹤監(jiān)管是“風(fēng)險(xiǎn)預(yù)控”典范模型中的互動(dòng)策略，最后的結(jié)果為臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)控能力得到提升，藥物臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)降低。

以“前提基礎(chǔ)”這個(gè)主范疇為現(xiàn)象，研究團(tuán)隊(duì)人員的專業(yè)技能水平以及參與整個(gè)臨床試驗(yàn)人員的意識問題為主要因果條件，臨床試驗(yàn)中心的優(yōu)渥條件與充足資源是試驗(yàn)順利開展的中介條件。臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)以及整個(gè)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)有效性為“前提基礎(chǔ)”模型的脈絡(luò)。對參與試驗(yàn)的所有人員進(jìn)行有效培訓(xùn)，加強(qiáng)試驗(yàn)研究團(tuán)隊(duì)與受試者之間的溝通協(xié)調(diào)，最終獲得有效保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量的結(jié)果。

通過以上典范模型分析識別出“風(fēng)險(xiǎn)預(yù)控”“前提基礎(chǔ)”兩個(gè)主范疇，并對相應(yīng)范疇的關(guān)系有了更為全面和準(zhǔn)確的認(rèn)識，如表1所示。

表1 藥物臨床試驗(yàn)違背方案影響因素各級節(jié)點(diǎn)匯總 （點(diǎn)數(shù)）

（三）選擇性編碼

選擇性編碼是為了整合凝練主軸性編碼識別出的主范疇，基于此進(jìn)一步找出核心范疇。通過描述現(xiàn)象的“故事線”來梳理和發(fā)現(xiàn)，選擇能將大多數(shù)概念囊括在內(nèi)的核心概念，建立邏輯嚴(yán)密且充分發(fā)展的扎根理論［12-13］。

具體可從上述資料中開發(fā)出故事線，識別能夠統(tǒng)領(lǐng)所有范疇的核心范疇：隨著藥物創(chuàng)新研發(fā)的不斷深入，藥物臨床試驗(yàn)面臨巨大挑戰(zhàn)。特別是在我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)入創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)新階段，在促進(jìn)藥品研發(fā)創(chuàng)新，加速藥物臨床試驗(yàn)審評和審批的背景下，保護(hù)受試者權(quán)益，嚴(yán)控臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。良好的藥物臨床試驗(yàn)需要人員和優(yōu)質(zhì)資源的支撐，設(shè)施完備的研究環(huán)境有助于臨床試驗(yàn)又好又快地開展。參加藥物臨床試驗(yàn)的研究者及研究團(tuán)隊(duì)人員需要有一定的研究資質(zhì)前提，擁有過硬的專業(yè)技能，高尚的道德倫理高度，為受試者和整個(gè)試驗(yàn)負(fù)責(zé)的態(tài)度。在上述基礎(chǔ)上，全面考慮試驗(yàn)進(jìn)展中可能遇到的不可控因素，合理設(shè)計(jì)研究方案。在試驗(yàn)真正開展前，對研究者及研究團(tuán)隊(duì)人員進(jìn)行培訓(xùn)，確保人員熟悉方案要求，避免操作失誤。在試驗(yàn)過程中研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)加強(qiáng)與受試者的溝通交流，盡量了解并尊重受試者退出或拒絕試驗(yàn)檢查的原因。機(jī)構(gòu)辦公室、數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)、倫理委員會(huì)應(yīng)恪盡職守，履行監(jiān)管試驗(yàn)質(zhì)量的職責(zé)，保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的科學(xué)可靠。根據(jù)上述故事線可將核心問題范疇化為“臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理”，本研究認(rèn)為“質(zhì)量管理”能容納上述故事線，因此，將研究核心定為“藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理”，嘗試構(gòu)建一個(gè)全新的理論構(gòu)架，如圖2所示。

（四）理論飽和度檢驗(yàn)

為了檢驗(yàn)上述概念模型的飽和度，本研究對藥物臨床試驗(yàn)2019年的違背記錄進(jìn)行三級編碼。結(jié)果顯示，2019年藥物臨床試驗(yàn)的違背方案記錄無法對已得出的理論模型做出新的貢獻(xiàn)，即概念范疇都已被圖2包含，且類屬之間也沒有產(chǎn)生新的邏輯補(bǔ)充或因果關(guān)系。由此可見，本研究所得理論模型的范疇已較為豐富，可以斷定“藥物臨床試驗(yàn)違背方案影響因素”模型在理論上是飽和的［14］。

圖2 藥物臨床試驗(yàn)違背方案影響因素模型

四、討 論

（一）有效培訓(xùn)高質(zhì)量試驗(yàn)研究團(tuán)隊(duì)

根據(jù)上述模型，藥物臨床試驗(yàn)研究團(tuán)隊(duì)人員的資質(zhì)、專業(yè)技能、道德倫理水平及意識能力是藥物臨床試驗(yàn)違背方案發(fā)生的主要影響因素。研究者是藥物臨床試驗(yàn)受試者保護(hù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，研究者把控試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的能力將直接影響受試者的安全。有些研究者片面追求試驗(yàn)進(jìn)度，忽視試驗(yàn)方案操作流程和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程導(dǎo)致違背方案發(fā)生。因此，研究者要有足夠的資質(zhì)，專業(yè)知識、道德倫理高度才有能力承擔(dān)全部醫(yī)學(xué)決策。除研究者以外的研究團(tuán)隊(duì)人員也要經(jīng)過專業(yè)且真實(shí)有效的培訓(xùn)確保試驗(yàn)按照研究方案及操作規(guī)程操作。只有在理解藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范深層內(nèi)涵的基礎(chǔ)上，臨床試驗(yàn)各方人員相互配合溝通協(xié)作才能有效控制臨床試驗(yàn)質(zhì)量，切實(shí)保障受試者權(quán)益和試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性。此外，我國有資格開展藥物臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)大多是三甲醫(yī)院，承擔(dān)試驗(yàn)項(xiàng)目的研究者同時(shí)肩負(fù)醫(yī)療、科研、教學(xué)任務(wù)，試驗(yàn)投入精力有限，需要對研究者進(jìn)行有針對性、短時(shí)高效的培訓(xùn)。

（二）強(qiáng)化試驗(yàn)組織管理

臨床試驗(yàn)的順利開展離不開良好的組織架構(gòu)和明確的職責(zé)分工。申辦者作為臨床試驗(yàn)發(fā)起者，負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)管理，應(yīng)在試驗(yàn)早期設(shè)計(jì)階段，預(yù)判試驗(yàn)過程中可能影響試驗(yàn)質(zhì)量的一系列因素，科學(xué)合理設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，把藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理重點(diǎn)前移至試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施過程中，確保試驗(yàn)源頭質(zhì)量。強(qiáng)化臨床監(jiān)查員控制進(jìn)度、溝通協(xié)調(diào)的作用，保證試驗(yàn)過程所需資源充足，各環(huán)節(jié)規(guī)范操作。本研究顯示，由受試者引起的違背方案問題在于受試者依從意識較差，試驗(yàn)過程中出現(xiàn)的不可控因素影響試驗(yàn)進(jìn)度。由于受試者學(xué)歷背景各異，理解知情同意時(shí)容易出現(xiàn)偏差，研究者應(yīng)對受試者進(jìn)行宣傳教育，在試驗(yàn)過程中與受試者充分溝通后給予更多關(guān)注，提高受試者完成臨床試驗(yàn)的信心，促進(jìn)試驗(yàn)順利展開。

（三）建立試驗(yàn)安全性監(jiān)測系統(tǒng)

臨床試驗(yàn)的順利完成不僅需要職業(yè)化的人才，更需要專業(yè)化的研究隊(duì)伍來共同加速臨床成果轉(zhuǎn)化，推動(dòng)醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展。數(shù)據(jù)的真實(shí)性與試驗(yàn)操作的規(guī)范程度決定試驗(yàn)質(zhì)量的好壞，有研究者為追求自身利益，開展超負(fù)荷的試驗(yàn)項(xiàng)目，無法保證試驗(yàn)操作安全性與數(shù)據(jù)真實(shí)性。建立藥物臨床數(shù)據(jù)安全性監(jiān)測系統(tǒng)，監(jiān)管試驗(yàn)過程中的不良事件，對出現(xiàn)的矛盾數(shù)據(jù)進(jìn)行示警，監(jiān)督臨床試驗(yàn)進(jìn)展，有利于確保試驗(yàn)遵循研究方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、質(zhì)量管理規(guī)范等要求開展。同時(shí)，設(shè)計(jì)擬定《數(shù)據(jù)監(jiān)查和安全性監(jiān)查計(jì)劃》，由試驗(yàn)協(xié)調(diào)委員會(huì)、數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)、試驗(yàn)管理團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)監(jiān)管，在保護(hù)受試者安全權(quán)益基礎(chǔ)上確保研究科學(xué)性和數(shù)據(jù)可信度。

（四）完善不良事件報(bào)告處理機(jī)制

本研究發(fā)現(xiàn)不良事件報(bào)告不及時(shí)是藥物臨床試驗(yàn)常見的違背事件之一，且國家藥監(jiān)局對臨床試驗(yàn)不良事件的處理和報(bào)告未明確作出說明，因此，跟蹤監(jiān)管藥物臨床試驗(yàn)各環(huán)節(jié)，完善不良事件報(bào)告處理機(jī)制有利于藥物臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)評估及質(zhì)量改進(jìn)［15］。在藥物臨床試驗(yàn)倫理審查中，鑒于研究項(xiàng)目存在一定不可預(yù)見的風(fēng)險(xiǎn)，倫理委員會(huì)應(yīng)根據(jù)研究項(xiàng)目安全監(jiān)查計(jì)劃，嚴(yán)格監(jiān)督試驗(yàn)過程中發(fā)生的預(yù)期或非預(yù)期不良事件，提醒研究方在規(guī)定時(shí)限內(nèi)及時(shí)向倫理委員會(huì)遞交報(bào)告。

五、結(jié) 論

根據(jù)上述理論模型，主范疇藥物臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)控及基礎(chǔ)前提是違背方案發(fā)生的主要影響因素。在藥物臨床試驗(yàn)研究過程中，為了得出科學(xué)真實(shí)、完整準(zhǔn)確的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，其各階段標(biāo)準(zhǔn)要求極高，極易發(fā)生方案偏離或方案違背。只有加強(qiáng)臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)控制，確保臨床試驗(yàn)質(zhì)量和數(shù)據(jù)質(zhì)量，才能真正保護(hù)受試者減少試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)，盡可能避免違背方案的發(fā)生，促進(jìn)試驗(yàn)順利結(jié)項(xiàng)。此外，本研究多以分析性歸納為主，總體主觀性較強(qiáng)，存在主觀偏倚。其次，僅收取一家醫(yī)院的藥物臨床試驗(yàn)違背數(shù)據(jù)，代表性和典型性受到局限，建議后續(xù)研究收集不同地域、不同臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)，進(jìn)一步展開深入研究論證。