對比二甲雙胍聯合達格列凈或沙格列汀治療2型糖尿病的療效及對內臟脂肪、脂代謝的影響

許素云，楊秀梅，黃小麗

惠州市第六人民醫院，廣東 惠州 516211

2型糖尿病是我國常見的內分泌代謝疾病，可同時合并高血壓、肥胖、血脂代謝紊亂等。近年來，肥胖、尤其是腹型肥胖與2型糖尿病的關系受到越來越多的關注，內臟脂肪堆積是腹型肥胖的特征之一，內臟脂肪的增多會影響脂代謝、引起胰島素抵抗，同時也增加心血管事件的發生風險。因此，減輕體質量、減少內臟脂肪在2型糖尿病的治療中起到重要作用[1-2]。二甲雙胍是臨床上治療2型糖尿病的一線首選藥物，但隨著糖尿病病情的發展、二甲雙胍單藥治療無法得到滿意的降糖效果，需要考慮聯合其他口服降糖藥來進行治療。目前臨床上用二甲雙胍聯合應用的二線藥物包括磺脲類藥物、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑等，其中DPP-4抑制劑類的藥物沙格列汀因1次/d、服藥方便以及低血糖風險低、降低餐后血糖效果好，在臨床中被廣泛使用[3]。

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制劑是一種新型降糖藥物，通過阻斷腎臟近曲小管的SGLT-2來減少葡萄糖的重吸收、增加葡萄糖的排泄，進而起到降糖、減重作用。達格列凈屬于SGLT-2抑制劑，有研究報道達格列凈用于2型糖尿病的治療不僅能降糖、減重，還會降低心血管事件的發生風險，使心血管獲益[4-5]。但國內關于達格列凈對2型糖尿病患者內臟脂肪及脂代謝的影響缺乏報道。為此，該研究選擇2017年3月—2019年3月該院收治的90例二甲雙胍單藥治療后血糖不達標的2型糖尿病患者，分析二甲雙胍聯合達格列凈或沙格列汀治療2型糖尿病的療效及對內臟脂肪、脂代謝的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇該院收治的二甲雙胍單藥治療后血糖不達標的2型糖尿病患者。納入標準：①明確診斷為2型糖尿病；②接受二甲雙胍單藥治療3個月以上，日劑量≥1 000 mg；③糖化血紅蛋白≥8.0%；④體質量指數（BMI）≥24 kg/m2。排除標準：①存在達格列凈及沙格列汀禁忌證；②合并肝腎功能異常。共入組90例患者，采用隨機數表法將其分為觀察組和對照組，每組45例。觀察組中男28例，女17例；年齡39～61歲，平均（48.59±8.31）歲；平均BMI（25.12±6.51）kg/m2；對照組中男25例，女20例；年齡37～60歲，平均（49.32±9.19）歲；平均BMI（25.35±6.88）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者入組后的降脂、降壓、抗血小板等治療同前。觀察組在原有二甲雙胍（國藥準字H33020526，0.25 g×100片）治療基礎上加用達格列凈 （國藥準字J20170040，10 mg×14片）口服治療，10 mg，1次/d；對照組在原有二甲雙胍治療基礎上加用沙格列?。▏帨首諮20110029，5 mg×14片）口服治療，5 mg，1次/d，連續治療6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 實驗室指標的測定 治療前及治療后6個月，采用全自動生化分析儀測定空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FIns）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）的含量，根據公式[FPG×FIns/22.5]計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR）。

1.3.2 內臟脂肪的測定 治療前及治療后6個月，進行內臟脂肪的測定。采用彩色多普勒超聲診斷儀對心臟進行檢查，分別在胸骨旁長軸、大血管短軸、心尖四腔切面獲得超聲圖像，測量右心室前壁、右心室游離壁及心尖部的心外膜脂肪組織（EAT）厚度，計算平均值；而后采用彩色多普勒超聲診斷儀對肝腎進行檢查，獲得圖像后計算肝腎回聲比率（a）以及肝衰減率（b），根據公式（62.592×a+168.076×b-27.863）計算肝臟脂肪含量（LFC）。

1.3.3 不良反應 觀察兩組患者治療6個月過程中發生泌尿系感染及低血糖的情況，泌尿系感染以病原學檢查結果為標準，低血糖以指尖血檢測到隨機血糖低于3.9 mmol/L為標準。

1.4 統計方法

2 結果

2.1 兩組患者血糖控制效果比較

治療前，兩組患者FPG、2 hPG、HbA1c水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后6個月，兩組患者FPG、2 hPG、HbA1c水平與治療前比較均明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05），且兩組間FPG、2 hPG、HbA1c水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后FPG、2 hPG、HbA1c比較

表1 兩組患者治療前后FPG、2 hPG、HbA1c比較

注：與治療前比較，*P＜0.05

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2.2 兩組患者胰島功能比較

治療前，兩組患者FIns、HOMA-IR水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后6個月，觀察組患者FIns、HOMA-IR的水平與治療前比較均明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05），對照組患者FIns、HOMA-IR的水平與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后FIns、HOMA-IR比較

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別 時間 FIns(U/mL) HOMA-IR觀察組（n=45）對照組（n=45）治療前治療后治療前治療后8.95±1.32（6.03±0.98）*#8.79±1.77 8.51±1.62 3.35±0.86（2.41±0.52）*#3.40±0.89 3.27±0.83

2.3 兩組患者肝腎功能比較

治療前及治療后6個月，兩組患者組內ALT、AST、Cr、BUN的水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間ALT、AST、Cr、BUN的水平差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后ALT、AST、Cr、BUN比較

表3 兩組患者治療前后ALT、AST、Cr、BUN比較

組別時間ALT(U/L)AST(U/L)Cr(μmol/L)BUN(mmol/L)觀察組（n=45）對照組（n=45）治療前治療后治療前治療后24.41±4.62 22.91±6.58 25.12±7.52 23.94±8.13 19.92±6.58 22.19±7.59 20.28±8.03 19.49±5.58 69.39±11.39 65.96±13.81 67.62±10.92 61.38±14.57 5.48±1.13 6.09±1.32 5.75±1.09 5.34±1.28

2.4 兩組患者內臟脂肪比較

治療前，兩組患者EAT、LFC比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后6個月，觀察組患者EAT、LFC與治療前比較均明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05），對照組患者EAT、LFC與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組間治療前后EAT、LFC比較

表4 兩組間治療前后EAT、LFC比較

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別 時間 EAT(cm) LFC(%)觀察組（n=45）對照組（n=45）治療前治療后治療前治療后1.83±0.29（1.52±0.20）*#1.81±0.31 1.77±0.27 18.93±3.23（13.74±2.41）*#18.41±2.94 16.96±3.19

2.5 兩組患者脂代謝指標比較

治療前，兩組患者TG、TC、LDL-C、HDL-C的含量比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后6個月，觀察組患者TC、LDL-C的含量與治療前比較均明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05），TG、HDL-C的含量與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05），對照組患者TG、TC、LDL-C、HDL-C的含量與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后TG、TC、LDL-C、HDL-C比較[（）,mmol/L]

表5 兩組治療前后TG、TC、LDL-C、HDL-C比較[（）,mmol/L]

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

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3 討論

肥胖、腹型肥胖患者是發生2型糖尿病的高危人群，我國2型糖尿病人群超重或腹型肥胖的占比超過50%。腹型肥胖不僅通過影響胰島素敏感性來造成糖代謝紊亂，還與脂代謝紊亂、心血管疾病發生風險增加等密切相關[6-7]。因此，減重是治療2型糖尿病的重要環節。二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線首選藥物，在二甲雙胍單藥治療無法使患者血糖控制達標時，需要啟動二線治療，聯合使用磺脲類藥物、α-糖苷酶抑制劑、DPP-4抑制劑等口服降糖藥物。在臨床實踐中，磺脲類藥物存在低血糖風險高、增加體質量等不足之處，α-糖苷酶抑制劑需要隨餐服用、不良反應多、依從性差，DPP-4抑制劑的每日一次的服用方式方便、低血糖風險較低，在近些年被越來越多與二甲雙胍聯合用于2型糖尿病的治療，但DPP-4抑制劑在減重方面并未展現出明顯優勢[8-12]。

達格列凈用于2型糖尿病治療的減重作用已經被多項研究證實，肥胖或超重在2型糖尿病發生發展中可以加重胰島素抵抗，脂肪組織分泌的促炎因子、脂肪因子等能夠拮抗胰島素的生物學活性，進而引起胰島素抵抗的發生及胰島素代償性分泌增多[13-19]。達格列凈的減重效果已經被證實，但該藥物對胰島素抵抗的改善作用尚未明確。該研究的分析證實，觀察組患者治療后的FIns以及HOMA-IR均明顯降低，而對照組患者治療后的FIns以及HOMA-IR均無明顯變化，說明達格列凈對2型糖尿病患者的胰島素抵抗及代償性的高胰島素血癥均具有顯著改善作用，這可能與達格列凈的減重作用有關、但具體的機制仍有待進一步的研究。

2型糖尿病患者的肥胖或超重以腹型肥胖為特征，具體表現為內臟脂肪的大量堆積。多項基礎研究證實，內臟脂肪的內分泌活性遠遠超過皮下脂肪，能夠分泌大量的細胞因子、游離脂肪酸等，不僅影響胰島素敏感性，也會造成脂代謝紊亂。該研究在其他研究報道的達格列凈減重作用的基礎上，對達格列凈治療后患者內臟脂肪的變化進行了分析，已有研究使用EAT、LFC來評價2型糖尿病患者的內臟脂肪，該研究分析顯示，觀察組患者治療后的EAT、LFC均明顯降低，對照組患者治療后的EAT、LFC均無明顯變化，說明達格列凈能夠使2型糖尿病患者內臟脂肪減少，與其減重以及改善胰島素敏感性的作用吻合。內臟脂肪的堆積以及代償性的高胰島素血癥均會引起脂代謝紊亂，該研究進一步分析了達格列凈對脂代謝的影響，觀察組患者治療后的TC、LDL-C均明顯降低，而對照組患者治療后的TC、LDL-C均無明顯變化，說明達格列凈能夠改善2型糖尿病患者的脂代謝，與其減重、減少內臟脂肪、改善胰島素敏感性的作用吻合。

綜上所述，二甲雙胍聯合達格列凈治療2型糖尿病的降糖效果與二甲雙胍聯合沙格列汀相當且在改善胰島素抵抗、減少內臟脂肪、調節脂代謝中具有優勢，未來可以選擇超重或肥胖的2型糖尿病患者作為研究對象，在分析達格列凈減重作用的基礎上分析內臟脂肪相關細胞因子、游離脂肪酸的變化。