9 例耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌血流感染病例抗感染方案分析及探討

陶麗源，劉建平，馬輝

北京京煤集團總醫院，北京 102300

近年來，臨床治療面臨的細菌耐藥形勢越來越嚴峻，尤其是產肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（klebsiella pneumoniae carbapenemases，KPC）的耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem resistant klebsiella pneumoniae，CRKP），已成為影響公共衛生和臨床療效的一個重要問題［1-2］。該類細菌不僅能水解碳青霉烯類抗生素，而且對其他多種抗生素也表現出耐藥性。因此，可選擇的治療藥物范圍有限，且病菌播散性強，給臨床感染治療帶來巨大挑戰。如在治療時并發血流感染，將嚴重威脅患者的生命，預后效果很差。本研究回顧性分析9 例CRKP 血流感染的抗感染方案，為臨床選擇治療CRKP 的抗感染方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

北京京煤集團總醫院2019 年1 月至2020 年12月CRKP 血流感染患者的臨床資料，共9 例病例。病例入組標準。至少1 次血培養CRKP 陽性，且達到血流感染診斷標準，體溫>38 ℃或<36 ℃，可伴有寒戰，并合并下列情況之一：（1）入侵門戶或者遷移病灶；（2）有全身中毒癥狀而無明顯感染灶；（3）有皮疹或出血點、肝脾腫大、血液中性粒細胞增多伴有核左移，且無其他原因可解釋；（4）收縮壓<90 mm Hg 或較原收縮壓下降40 mm Hg。如血培養分離出多種病原微生物則排除。

1.2 方法

收集患者臨床資料，主要包括以下方面：患者人口學特征（性別和年齡）、發生血流感染時所住科室（ICU、非ICU）、血流感染來源、臨床表現（有無感染性休克、細菌耐藥性及藥敏分析、抗菌藥物治療方案及抗感染效果）等。

2 結果

2.1 一般資料

9 例患者均為CRKP 血流感染?；颊咧心行? 例，女性3例；年齡范圍59～85歲；科室分布中ICU有4例，非ICU 科室5 例；感染來源：泌尿系4 例，肺部3 例，中心靜脈導管相關2 例；合并膿毒性休克者有4 例。

2.2 藥敏結果

重點統計了9 例CRKP 菌株對替加環素、米諾環素和阿米卡星的敏感率。有6 例對替加環素敏感，4 例最低抑菌濃度（MIC）為2 μg/mL，2 例MIC 為1 μg/mL,其余3 例未報結果。4 例阿米卡星敏感，2例對米諾環素敏感。詳見表1。

表1 患者一般資料和藥物敏感結果

2.3 抗感染治療方案及轉歸

將發生血流感染后的經驗用藥方案和根據病原學結果調整方案進行總結分析，對根據病原學調整的方案進行了抗感染方案評價。其中1 號和8 號患者于發生血流感染后第三天死亡，3 號患者經抗感染治療14 d 后體溫及感染指標均正常出院，但7 d后病情復發，血培養結果再次為CRKP，其余6 例經抗感染治療均治愈出院。

將發生血流感染后根據病原學結果調整的抗感染治療≥72 h 的方案進行總結。7 例患者根據病原學結果調整了給藥方案，其中2 例根據抗感染效果調整了1 次抗感染方案。治療方案有5 例以替加環素為基礎，其中3 例聯合美羅培南，1 例聯合頭孢哌酮舒巴坦，1 例替加環素單用，臨床成功率100%。1 例是深靜脈導管相關血流感染，拔除深靜脈導管并應用米諾環素抗感染，第二天臨床表現和感染指標恢復正常，考慮和米諾環素關系不大。1例應用美羅培南聯合磷霉素（4 g，4 次/d）抗感染結果為治愈。見表2。

表2 抗感染方案及轉歸

3 結論與討論

3.1 結論

經初步分析，針對CRKP 感染，推薦聯合治療，替加環素可作為治療CRKP 感染的基礎用藥，根據藥物敏感結果聯合美羅培南或磷霉素等抗感染，同時根據抗菌藥物藥代動力學/藥效學（pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD）原理，應足劑量、足療程，避免耐藥及復發。

3.2 討論

CRKP 已成為世界范圍內的一大公共衛生問題，常見的耐藥機制是產KPC 酶能水解碳青霉烯類及其他β-內酰胺類抗菌藥物。此外幾乎所有的CRKP都對重要的抗菌藥物表現出耐藥性，如氨基糖苷類和氟喹諾酮類。由于CRKP 的廣泛耐藥性可選擇的治療藥物有限。

治療方面，國內外沒有大樣本的隨機對照臨床試驗來為制定CRKP 感染治療指南提供有力的數據支持，有些學者已提出了幾種治療CRKP 感染的策略，最受支持的策略之一是聯合抗生素方案，以提高殺菌活性，抑制耐藥性的出現，并克服個別藥物的藥代動力學弱點。有幾項研究報道，接受聯合治療的患者的死亡率（0～40%）低于接受單一治療的患者（40%～80%）［3-5］。最近，聯合治療的積極影響已經被證明是顯著的，主要是在高死亡風險的患者。但是，哪種聯合方案療效更好的問題，仍然沒有解決。

由我國22 位臨床、臨床微生物學與臨床藥理學多學科專家共同編寫了廣泛耐藥革蘭陰性桿菌（extensively drug-resistant Gram-negative bacilli，XDR-GNB）感染抗菌治療專家共識，該專家共識中針對廣泛耐藥腸桿菌科細菌感染，推薦的聯合方案主要是以替加環素或多粘菌素為基礎的2 種藥物聯合，以及替加環素、多粘菌素、碳青霉烯的3 種抗菌藥物聯合方案［6］。

本研究9 例患者，治愈7 例，有5 例是以替加環素為基礎的用藥方案，1 例單用，3 例聯合美羅培南，1 例聯合頭孢哌酮舒巴坦。應用替加環素的劑量均為標準劑量（維持劑量50 mg，2 次/d），5 例患者均治愈出院。提示替加環素可作為治療CRKP感染的選擇用藥之一，且可作為基礎用藥，這與XDR-GNB 治療專家共識的推薦是一致的。但有研究發現含替加環素的治療方案最終死亡率高于不含替加環素的治療方案，差異有統計學意義，表明替加環素治療可增加CRKP 血流感染患者的死亡風險［7-8］。這一結果的可能原因是含替加環素治療方案組的死亡患者SOFA 評分和APACH2 評分高于不含替加環素治療方案組，也可能其抑菌活性及其在標準劑量（維持劑量50 mg，2 次/d）推薦時血清中的低穩態濃度。值得注意的是，高劑量的替加環素據報道可獲得較好的療效，且無明顯不良反應［9］。

XDR-GNB 治療專家共識未將碳青霉烯類藥物作為基礎用藥方案，而是將其作為聯合用藥方案之一，且建議碳青霉烯類用于治療碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌（carbapenem resistant enterobacteriaceae，CRE）感染應符合以下條件：（1）MIC ≤8 mg/L；（2）大劑量（如美羅培南2 g，3 次/d）給藥；（3）延長每劑靜脈滴注時間至2～3 h。但多項研究顯示，含碳青霉烯類的聯合方案對于低水平耐藥的菌株引起的感染，可以降低死亡率［3-4］。在一項意大利多中心研究中［4］，包括661 名CRKP 感染患者，碳青霉烯類藥物的保護作用基本上被證實適用于具有MIC ≤8 mg/L 的菌株（該菌株約占該人群分離菌的30%）。但Maddalena Giannella 為了進一步分析該研究中使用高劑量碳青霉烯（日劑量6 g,延長輸液時間至3 h）藥物的聯合方案，對于高水平耐藥的CRKP 血流感染的死亡率影響，將其中所有采用聯合治療的患者，對其14 d 死亡率進行多變量Cox 回歸分析。其中抗生素聯合治療的患者595 例，77%的分離株顯示碳青霉烯類MIC ≥16 mg/L，428 例（71.9%）接受了高劑量碳青霉烯為基礎的聯合治療。結果顯示高劑量碳青霉烯是保護因素，調整傾向性評分，使用高劑量碳青霉烯具有更大的保護作用［10］。作者解釋有一篇研究顯示，美羅培南的大劑量/長時間輸注方案在美羅培南MIC 高達32～64 mg/L 的CRKP 引起的血流感染患者中可以達到PK/PD 目標，但對于更高的值則不能達到［11-12］。

本研究中有3例患者是美羅培南聯合替加環素，CRKP 對美羅培南的MIC ≥16 mg/L，美羅培南3例應用的劑量為1 g，3 次/d，且延長輸液至2 h，3例患者均治愈。另外有1 例美羅培南聯合磷霉素，美羅培南的劑量為1 g/次，4 次/d，延長輸液時間至2 h，該患者治療14 d，體溫及相應感染指標均恢復正常。這4 例病例結合上述文獻研究，提示美羅培南可作為治療CRKP 的有效聯合用藥之一，對于將美羅培南作為基礎用藥，需要更多的臨床研究。

本研究中有2 例患者將磷霉素作為聯合用藥，該患者聯合應用磷霉素屬于經驗用藥，1 例聯合美羅培南，抗感染治療14 d，體溫及相應感染指標均恢復正常，但出院7 d 后再次發熱，血培養結果仍為CRKP。1 例聯合替加環素，聯合應用3 d后體溫降至正常，降鈣素原（procalcitonin，PCT）40.07 ng/mL 降至19.76 ng/mL，但血常規白細胞（white blood cell，WBC）下降后又再次升高。磷霉素作為“老藥”，對CRE 體外的敏感率比較高，如西班牙國家CRE 對磷霉素體外敏感率為 95%，對產金屬酶者敏感率為83%［13］。國內CRE 菌株對磷霉素的敏感率為40%［14］。有報道在48 例碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌或 XDR 銅綠假單胞菌的ICU 感染患者中，靜脈用磷霉素與黏菌素或替加環素聯合治療的臨床有效率為54.2%，細菌清除率為56.3%，磷霉素單用可在療程中出現耐藥，通常與多黏菌素類、替加環素、碳青霉烯類、氨基糖苷類等聯合治療 XDR-GNB 感染［15］。且推薦的劑量為8 g/次，3 次/d 或6 g/次，4 次/d。該2 例磷霉素應用的劑量為4 g/次，4 次/d 且美羅培南也為常規劑量，故考慮該患者病情反復，病原菌未根除，除了和病人抵抗力有關外，可能和抗菌藥物的劑量不足，導致應用過程中出現耐藥有關。

XDR 陰性桿菌治療專家共識中推薦的其他可選擇用于治療CRKP 的藥物還有氨基糖苷類、多粘菌素。因本文中9 例患者未應用該藥，針對聯用方案效果評價還要進一步研究。