血清脂蛋白(a)與阿爾茨海默病發病風險的相關性

蔣伏平，陳霓紅，朱琳

(南京醫科大學附屬南京醫院 1.老年科， 2.神經內科，江蘇 南京 210006)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是導致老年癡呆最常見的病因，嚴重危害老年人的身心健康和生活質量。越來越多的證據表明，AD和脂質之間存在聯系：脂質可能通過直接作用于神經元或血管[1]，或者通過動脈粥樣硬化[2]，或者通過大腦的慢性炎癥反應[3-5]來影響AD的發生。血清脂蛋白(a)[lipoprotein(a)， Lp(a)]是一種載脂蛋(a)通過二硫鍵與載脂蛋白B100結合的低密度脂蛋白(LDL)樣顆粒，它與LDL類似，可導致動脈粥樣硬化性狹窄和缺血性血管疾病發生[6]。血管疾病是普遍認知的癡呆危險因素[7]。國內初步探討AD和血脂關系的病例-對照研究[8-9]顯示，AD患者血清Lp(a)水平較健康人群高。隨著血清Lp(a)水平升高，患AD風險增高[10]。但國外一些病例-對照研究[11]以及研究的亞組(Solfrizzi等[12]研究的年齡≥72歲亞組，Mooser等[13]研究的ApoE非ε4亞組)卻發現高水平血清Lp(a)可降低AD發病風險。對此，本研究設計病例-對照研究初步探討我國人群血清Lp(a)水平與AD的關系。

1 病例與方法

1.1 病例

連續入選2015年1月至2018年12月在南京市第一醫院神經內科住院診斷為AD，且年齡>60歲老年[WHO和中華醫學會老年醫學學會(1982年)標準]患者103例，其中男61例，女42例，平均年齡(77.81±9.73)歲；另收集同期年齡、性別匹配的本院健康體檢老年者103例為對照。納入標準：符合美國國立神經病語言障礙卒中研究所及相關疾病協會的AD診斷標準。入選標準：簡易智力狀態檢查量表(MMSE)≤17分；臨床癡呆評定量表評分(CDR≥0.5分)；Hanchiski缺血評分<3分(總分0～12分)；經頭顱CT或MRI證實存在大腦萎縮。排除標準：存在其他精神障礙疾病(抑郁癥、精神發育遲緩等)；合并急性嚴重感染、明顯肝腎功能不全；合并血液系統或免疫系統疾病者。采用漢密頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)和漢密頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)排除抑郁及焦慮狀態，HAMD總分<8分為無抑郁，HAMA總分<7分為無焦慮。所有受試者或其家屬均簽署知情同意書，本研究通過醫院醫學倫理委員會審核。

1.2 資料收集

收集所有受試者性別、年齡，既往病史(高血壓、糖尿病、房顫、心血管疾病)，實驗室相關指標檢查，即尿素氮、血肌酐、血糖、尿酸、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血清Lp(a)、載脂蛋白A-I、載脂蛋白B100、糖化血紅蛋白(HbA1c)、脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)以及影像學資料(頭顱CT/MR)。

1.3 血清標本采集及相關指標檢測

所有受試者禁食禁水8～10 h，于次日清晨(07：00-09：00)從肘靜脈采用真空負壓管采取空腹血樣。EDTA-K2抗凝管收集2 mL血樣，采用高效液相色譜法(伯樂D100，美國)測定HbA1c。用含有惰性分離膠和促凝劑的生化管收集6 mL血樣，室溫靜置30 min，20～22 ℃以4 300 r/min離心10 min，提取上層血清，用熱景C2000全自動免疫分析儀檢測Lp-PLA2；用全自動生化分析儀器(Beckman，美國)檢測血糖、血清脂質、腎功能評估指標。其中，血清Lp(a)水平采用免疫比濁法進行檢測，數據值10～3 200 mg/L。所有實驗室指標均由本院檢驗科在當天4 h內完成檢測。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 臨床病理特征比較

兩組受試者既往史(高血壓、糖尿病、房顫、心血管疾病)，尿素氮、血肌酐、血糖、尿酸、總膽固醇、三酰甘油、HDL-C、載脂蛋白A-I、載脂蛋白B100、血清Lp(a)、LDL-C、HbA1c及Lp-PLA2均未顯示統計學差異(P均>0.05)。見表1。

表1 AD組與對照組人口統計學和臨床資料比較

2.2 血清Lp(a)水平對AD發生率的影響

以是否患有AD為因變量，按血清Lp(a)水平五分位數分成5組，由低到高分別為Q1～Q5，模型1是未校正的單因素Logistic回歸分析，提示隨著血清Lp(a)水平升高，AD相對風險(OR)逐漸降低(Pfor trend=0.011)。模型2校正高血壓、糖尿病、心血管疾病、血肌酐、尿酸、三酰甘油、 總膽固醇、HDL-C、HbA1c、Lp-PLA2后，同樣提示隨著血清Lp(a)水平升高，OR逐漸降低(Pfor trend=0.020)。見表2。

表2 血清Lp(a)對AD發生風險的二元Logistic回歸分析

2.3 血清Lp(a)水平對AD發生的預測價值

采用ROC曲線初步分析血清Lp(a)水平對AD發生風險的預測概率和最佳截斷值，分析提示AUC是0.601，敏感性和特異性的最佳截斷值為163 mg/L。見圖1。

圖1 血清Lp(a)水平診斷AD的ROC曲線

2.4 不同年齡組血清Lp(a)水平對AD發生風險的二元Logistic回歸分析

Logistic回歸分析結果顯示，<75歲者血清Lp(a)水平升高與AD的發生風險無相關性(OR=1.082，P=0.769)，≥75歲者血清Lp(a)水平升高與AD發生風險降低有顯著相關性(OR=0.718，P=0.006)。見表3。

表3 不同年齡組血清Lp(a)對

3 討論

本研究表明，血清Lp(a)水平與老年人群AD發生呈負相關。隨著血清Lp(a)水平的升高，AD發生風險有明顯下降的趨勢。近期一個包含2 532例的前瞻性隊列研究顯示，平均隨訪24.9年，出現228例新發AD患者，較高的血清Lp(a)水平可降低芬蘭男性AD發生風險[14]。Pokharel等[15]研究結果同樣顯示高血清Lp(a)水平者智能減退較慢。Sarti等[16]為排除混雜因素的干擾和逆因果的影響，利用孟德爾隨機化研究的方法評估歐洲人血清Lp(a)單核苷酸多態性對缺血性腦卒中亞型和AD的影響，發現血清Lp(a)水平升高與大動脈型腦卒中危險性升高有關，與小血管性卒中和AD危險性降低有關。以上研究均提示血清Lp(a)水平升高可降低AD發生風險，本研究結果與其一致。由于小血管性卒中是AD的危險因素[17]，而血清Lp(a)水平升高降低小血管性卒中[16]，這可能是AD發生風險下降的機制之一。Montagne等[18]研究顯示，無論ApoEε4還是ApoEε3攜帶者在表現出輕度認知能力下降時，血腦屏障都有明顯破壞。血清Lp(a)能完整地通過受損的血腦屏障，腦脊液中Lp(a)濃度與血清中濃度呈強相關性[19]，提示血清Lp(a)可能在中樞神經系統脂質代謝和神經系統疾病發展中起作用。也有學者推測，血清Lp(a)可能通過Apo(a)調節ApoE亞型的代謝和功能來對抗AD發展[12-13，20]。

此外，本研究血清Lp(a)對AD發生預測的ROC曲線分析顯示，AUC為0.601，提示血清Lp(a)作為一個預測因子可能并不理想，這也部分解釋了為什么諸多相關的研究結果并不一致。

另外，本研究發現，<75歲者血清Lp(a)水平升高與AD發生風險無相關，≥75歲者血清Lp(a)水平升高與AD發生風險降低顯著相關。國外亦有研究顯示，血清Lp(a)水平升高可降低>80歲者(非ApoEε4攜帶者)遲發性AD發生率[13]。Solfrizzi等[12]回顧性研究提示，血清Lp(a)升高能降低>72歲者AD發生風險；具體原因目前并不清楚。有研究表明攜帶ApoEε4/ε4等位基因可以降低患者發病年齡，使AD發病提前10～15年，并加重Aβ的沉積，促進AD的發生[21]。推測血清Lp(a)的作用有限，不能降低<75歲組AD發生風險。

本研究為單中心病例-對照研究，對血清Lp(a)水平和AD的研究僅僅表明兩者具有相關性，后續還需多中心、前瞻性隨機對照研究進一步證實。

綜上所述，血清Lp(a)作為一種特殊類型的脂質，隨著其血清水平升高，國人AD發生風險有顯著下降的趨勢，且主要體現在≥75歲者。