芳香化酶抑制劑治療雌激素相關腫瘤引起代謝失衡的研究進展

浦希， 周月鵬， 陳德玉

(江蘇大學附屬醫院 1. 腫瘤治療中心； 2. 腫瘤學實驗室， 江蘇 鎮江 212001)

芳香化酶(aromatase，CYP19)是雌激素生物合成的關鍵限速酶之一，主要功能是催化雄激素轉化為雌激素，促使后者表達水平增高并維持相對穩定。臨床上，芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AIs)如依西美坦、來曲唑、阿那曲唑等已廣泛應用于乳腺癌、子宮內膜癌和多囊卵巢綜合征等疾病的治療[1-3]。已有研究發現，AIs可以有效抑制絕經后婦女體內超過90%雌激素的產生，在乳腺癌特別是絕經后乳腺癌、子宮內膜癌和上皮性卵巢癌等綜合治療中，可以顯著控制腫瘤進展，且與人表皮生長因子受體-2(HER-2)抗體聯合使用時，有望降低耐藥形成的風險[4-6]。但最新研究發現治療過程中AIs可能增加多種不良預后的風險，且這些不良反應的發生多與雌激素的缺乏密切相關[7]。根據近年來對AIs不良后果的回顧性分析顯示，AIs的使用常與血管運動癥狀(潮熱)、陰道干燥出血、性交困難、骨質丟失導致骨質疏松甚至骨折、關節痛和肌痛(肌肉骨骼癥狀)有關，甚至會增加心血管疾病的風險。但這些不良反應對AIs治療雌激素相關腫瘤的效果無明顯影響[8-10]，而AIs帶來的代謝失衡卻與其治療效果有著緊密的聯系。因此本文主要綜述AIs使用后引起的一系列代謝問題，圍繞糖、脂代謝失衡等從胰島素抵抗和體脂改變角度綜合分析AIs在腫瘤治療中的臨床意義，并進一步探討聯合其他干預手段改善臨床療效的方法。

1 AIs使用引起的代謝失衡

使用AIs治療雌激素相關腫瘤可能會導致糖類、脂質代謝的失衡。研究發現，CYP19基因敲除(ArKO)的小鼠會由于雌激素的缺乏而出現諸如體重增加、肝臟葡萄糖代謝失衡等現象[11]。臨床研究也表明，與未接受AIs治療的乳腺癌患者相比，患有乳腺癌的絕經婦女在接受AIs治療后，其體脂平均水平由34.6%增加至(38.4±1.0)%，而胰島素敏感性從治療前6.80±0.64 降至5.15±0.45，這也是AIs引起代謝失衡的初始表現[12-13]。隨著AIs使用劑量的增加，糖、脂代謝失衡更加明顯，表現為胰島素抵抗的發生和肥胖(體重指數≥25 kg/m2)甚至超重(體重指數≥28 kg/m2)。而肥胖與胰島素抵抗皆會削弱胰島素的利用率，導致體內血糖水平的升高，是2型糖尿病發生的重要危險因素。已有研究證明，2型糖尿病會增加乳腺癌患者的死亡率，同時它是患者總體生存率和無病生存期的獨立危險因素[14]。

AIs長期使用造成的肥胖分為全身性肥胖和腹型肥胖(中心性肥胖)，其中腹型肥胖的影響更顯著。腹型肥胖是代謝綜合征的危險因素之一[15]。代謝綜合征是指人體的蛋白質、脂肪、碳水化合物等物質發生代謝紊亂的病理狀態，也被稱為胰島素抵抗綜合征，是糖尿病和心腦血管疾病發生的一項危險因素[16]。與此同時，代謝綜合征造成的內臟脂肪的堆積以及高胰島素血癥與肥胖相關腫瘤的發生、發展、預后和復發有著密切聯系。如代謝綜合征中血清黃嘌呤氧化還原酶發揮著誘導慢性炎癥和氧化應激的作用，同時對肥胖相關腫瘤(如乳腺癌、胰腺癌和大腸癌等)的發展提供了適宜的條件[17]。

2 AIs導致代謝失衡的原因

2.1 AIs導致的代謝失衡與雌激素水平下調有關

目前對于AIs類藥物使用后各種不良后果的產生機制尚不明了，可能與其下調了雌激素表達密切有關。目前認為雌激素可從中樞和外周兩個水平發揮維持能量平衡、調節糖脂代謝和控制葡萄糖穩態的重要作用[11，18-19]。在中樞神經系統中雌激素可以通過作用于大腦不同部位的雌激素受體，尤其是作用于丘腦下部發揮調控食物攝取和促進能量消耗的作用。例如有研究發現組織選擇性雌激素復合物的治療可選擇性地增強調控能量穩態的關鍵區域弓狀核雌激素受體的轉錄活性，從而達到調節能量平衡的目的。而在外周神經系統中雌激素主要通過作用于胰腺、肝臟和骨骼肌等靶器官、組織來調節機體對胰島素的敏感性和脂質代謝[20]。雌二醇除了能減少白色脂肪組織炎癥發生，還可增加機體對胰島素的敏感性以減少肝臟、骨骼肌中的異位脂質含量，從而達到保護機體免受肥胖誘導的胰島素抵抗的形成[21]；雌激素與其受體結合后可以促進胰腺β細胞的增殖，同時通過維持線粒體功能和抑制內質網應激來維持胰島β細胞的存活和促進胰島素的分泌，發揮維持血糖平衡的作用[22-23]。

因而，使用AIs治療乳腺癌等雌激素相關腫瘤后導致的雌激素水平顯著下調，打破了雌激素維持的糖、脂代謝平衡，引起一系列代謝疾病，如糖代謝失衡會造成胰島素抵抗，脂代謝失調會導致體脂的升高。了解雌激素維持代謝平衡的作用機制至關重要，這會為治療和干預AIs的不良反應提供新的解決思路。

2.2 雌激素的缺乏導致糖代謝失衡

目前尚無直接證據表明使用AIs后雌激素水平的改變對胰島素抵抗產生影響，但現有研究已經表明雌激素的缺乏會導致或者加重胰島素抵抗[24]。肝臟胰島素抵抗是預測糖尿病和心血管疾病發生風險的關鍵，同時也是肥胖產生以及相關血脂指標，如極低密度脂蛋白、三酰甘油、高密度脂蛋白等異常變化的重要推動因素[25-26]。研究顯示，當肝臟中的雌激素與其受體結合后可以通過不同途徑促進胰島素對葡萄糖的分解、代謝、利用，從而抑制胰島素抵抗的產生。肝臟中由雌激素受體介導的信號在調節肝臟葡萄糖代謝、抑制三酰甘油沉積、阻止胰島素信號傳遞到載脂蛋白B、預防高脂飲食后的血脂異常和胰島素抵抗方面發揮了重要作用，這也解釋了臨床上卵巢切除術后給予患者雌激素治療可顯著改善肝臟胰島素抵抗的原因[11，25-26]；而在絕經后婦女的皮下脂肪中雌二醇可以通過介導雌激素受體信號途徑促進脂質運載蛋白2的表達從而導致胰島素抵抗的發生[27]。有研究發現短效AIs的使用會影響體內葡萄糖和脂質代謝，所以使用AIs后造成雌激素的缺乏不僅會加重胰島素抵抗，還可能會誘導胰島β細胞的丟失加重糖尿病的癥狀[24，28]。值得注意的是，絕經后的乳腺癌患者雌激素水平本就較絕經前明顯降低，而使用AIs治療后又抑制了雄激素向雌激素的轉化，使得雌激素水平進一步減少，從而誘導胰島素抵抗的發生和體脂的增加。

綜上所述，使用AIs下調雌激素表達水平而造成的胰島素抵抗所引起的代謝紊亂是2型糖尿病發生或者發展的危險因素。

2.3 雌激素的缺乏導致脂代謝失衡

研究證實，自然絕經或者經手術絕經(子宮切除術或卵巢切除術)的婦女體重指數要高于絕經前婦女的平均水平[29]。盡管雌激素與脂肪細胞之間的作用機制尚不完全清楚，但可以肯定的是雌激素具有一定預防肥胖形成的作用[30-31]。作為肥胖特征之一，脂肪細胞中三酰甘油的大量蓄積是肥胖形成的重要物質基礎，而雌激素與血清三酰甘油水平多呈負相關，其中作用機制復雜，包括但不限于：17β-雌二醇可以通過雌激素受體途徑促進三酰甘油脂肪酶的表達來降低脂肪細胞中三酰甘油的含量[32]；載脂蛋白A5具有較強的降低三酰甘油的能力，雌激素可以通過上調載脂蛋白A5的表達，從而降低三酰甘油水平，達到減輕體脂的目的[33]。而AIs治療后導致的體重指數增高又會反過來降低AIs的療效，即肥胖婦女使用AIs在抑制血清雌二醇水平方面的效率較低[34]。

上述研究表明，對于不同的患者而言，雌激素的改變會帶來體脂變化，因此應用AIs治療腫瘤患者的同時可能會導致脂肪的重新分布和體內脂質的堆積引起全身肥胖，增加代謝綜合征發生的風險。

2.3.1 AIs與腹型肥胖 絕經后婦女雌激素水平的驟減會導致體內脂肪總量的增加，而脂肪在腹部過度堆積則形成腹型肥胖[35]。數據顯示，腹型肥胖與胰島素抵抗、代謝綜合征和心血管疾病的風險增加密切相關[36]。目前認為腹型肥胖的發生與多種因素有關，其中雌激素水平的降低引起了廣泛重視，相關機制可能與以下因素有關：雌激素可以阻止脂肪細胞的肥大以及肝臟中脂質沉積和脂肪變性；與絕經后婦女相比，絕經前婦女患炎癥性疾病的風險更小，表明雌激素可能參與保護組織免受脂肪細胞炎癥的影響；雌激素還可以直接或間接地影響體脂分布，避免大量脂肪在內臟中的沉積[25，30，36-41]。因此，在雌激素缺乏的情況下，不僅會發生脂肪細胞肥大、增生和變性，還會導致脂肪細胞在皮下和內臟堆積甚至引起炎癥疾病，所以在應用AIs治療腫瘤過程中需要注意相關并發癥的發生。

2.3.2 脂質代謝異常促進腫瘤進展 大量研究表明，肥胖與多種脂肪相關腫瘤(如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和結直腸癌等)的發生發展有著密切聯系，這是因為體內大量肥大和新生的脂肪細胞會分泌較多的趨化因子、脂肪因子、炎性因子和代謝產物等參與腫瘤惡性進展[42-45]。

使用AIs治療乳腺癌和卵巢癌后，雌激素水平被顯著抑制導致肥胖的發生，使得脂肪細胞大量分泌瘦素、胰島素、白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等信號因子，從而增加肥胖相關腫瘤發生的風險和腫瘤的進展。脂肪細胞來源的瘦素和IL-6可通過激活JAK/STAT3、PI3K/AKT等信號通路，促進賴氨酰羥化酶-2或浸潤侵襲相關蛋白的表達，從而促進乳腺癌細胞的轉移[46]；脂肪細胞還通過分泌的TNF-α激活MAPK/ERK信號通路，上調基質金屬蛋白酶-9等的表達促進乳腺癌細胞的遷移。同時研究發現，瘦素與CYP19也有著密切聯系。例如有研究發現脂肪細胞來源的瘦素可以通過上調環氧化酶-2的表達增加乳腺癌細胞中CYP19的表達，也有數據顯示瘦素可通過PKC/MAPK信號轉導和下調p53誘導CYP19的表達[47-48]。上述結果表明人體內雌激素的缺乏不管是自然減少還是人為干預(如AIs使用)，都會打破體內多種激素和因子的平衡狀態，從多個方面參與腫瘤的進程。

3 改善代謝失衡的方法

AIs引起的代謝失衡主要是胰島素抵抗和體脂的增加，治療期間如果密切監測血糖和體脂的變化，則可以在第一時間發現問題，并采取有效干預措施，因此總的來說其治療的益處大于其產生的風險[12]。AIs治療聯合運動不僅可以有效地降低胰島素抵抗的發生率和改善老年女性胰島素抵抗，還可以減少內臟脂肪的堆積、減少腹型肥胖和預防代謝綜合征的發生[49-50]。臨床上藥物干預主要是使用二甲雙胍，二甲雙胍不僅能抑制CYP19表達，同時能改善胰島素抵抗和減輕體重，其作用明顯優于目前普遍采用的AIs[51]。

4 總結

腫瘤患者接受AIs治療后可能會造成胰島素抵抗、增加糖尿病的發生風險，同時會引起皮下和內臟脂肪的堆積，導致全身性肥胖和腹型肥胖。這些由AIs帶來的不良結果不僅會降低AIs的療效，而且成為肥胖相關腫瘤的危險因素，促進腫瘤的發生發展。但總的來說，AIs的益處遠遠大于風險。這是因為AIs引起的代謝失衡是可以接受干預的，比如患者可以通過定期復查血糖血脂，改變生活方式和飲食習慣，采取聯合運動以及聯合使用二甲雙胍等措施，預防或降低胰島素抵抗和脂肪堆積等不良后果的發生風險。