利司那肽聯合基礎胰島素治療2 型糖尿病的安全性研究

朱明艷，張濤

1.盤龍區人民醫院內分泌科，云南昆明 650233；2.昆明市延安醫院重癥醫學科，云南昆明 650000

2 型糖尿病因多發于35～40 歲，因此又被稱為成 人發病型糖尿病，這一類型的糖尿病患者在糖尿病中占比最高， 近年來我國的糖尿病發病率逐年上升，且并發癥多，嚴重時可累及全身重要器官，導致人們的生活質量下降[1]。 2 型糖尿病的病理機制主要是胰島素分泌功能障礙而引起的分泌不足， 并表現為多飲、多尿、多食或者消瘦、疲乏無力等臨床癥狀。目前對于2 型糖尿病常采用基礎胰島素類藥物治療，但單一用藥效果不理想，容易引起因血糖控制不佳導致患者肥胖以及心腦血管類疾病等并發癥的發生，并且持久性地進行皮下輸注胰島素也會對患者機體產生不同程度的損害。另外，在胰島素的起始治療基礎上，并經過充分的劑量調整，患者的血糖水平仍未達標或者出現反復的低血糖，需要進一步優化方案，因而需要聯用其他藥物來控制血糖以及預防并發癥[2]。 而利司那肽是一類適用于控制血糖的藥物，也是一種一天只需給藥一次的胰高糖類素樣肽-1 受體激動劑（GLP-1RA），在輔助調節血糖水平的同時，可提高患者的依從性，因此該研究應用利司那肽注射液聯合基礎胰島素治療2 型糖尿病患者，并觀察其治療安全性，以期為臨床治療2 型糖尿病選擇優化方案提供一定的理論參考， 研究選取2018年9月—2019年11月收治的160 例2 型糖尿病患者進行對照研究， 現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在該院就診的160 例2 型糖尿病患者作為研究對象，隨機將納入患者分為觀察組（80 例）和對照組（80 例）。 兩組患者一般資料差異無統計學意義(P＞0.05)，可進行對比分析，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標準

納入標準：①2 型糖尿病患者參照中國2 型糖尿病防治指南（2017年版）中的診斷標準[3]；②患者年齡＞20 歲；③患者入組前1 個月未服用任何胰島素藥物； ④患者對研究藥物無過敏反應以及服用禁忌證。排除標準：①妊娠期以及哺乳期者；②嚴重腎功能損害或終末期腎病患者；③其他型糖尿病患者；④知情并同意配合該研究方案，并由醫院倫理委員會審批。

1.3 方法

1.3.1 對照組 給予患者基礎胰島素治療：甘精胰島素（國藥準字S20190041，規格3 mL/10.92 mg）起始劑量10 U，22 時皮下注射，后期根據具體情況調整劑量。

1.3.2 觀察組 利司那肽注射液聯合基礎胰島素治療：在對照組的基礎上，給予利司那肽注射液（國藥準字J20180020，規格：20 μg/3 mL:0.3 mg）；采用皮下注射的方式，0.6 mg/次，1 次/d。

兩組療程均為1 個月。

1.4 觀察指標

觀察報告治療相關不良事件（TEAE），不良反應發生情況。

1.5 安全性評價

①報告TEAE 患者例數：報告該研究中有過至少一次TEAE 的患者例數， 分為任何TEAE、 嚴重TEAE、導致死亡的TEAE、導致治療中斷的TEAE。 ②發生不良反應的患者例數：記錄兩組患者在治療期間發生的代謝和營養障礙、食欲減退、因食欲減退而中斷治療、胃腸道疾病、惡心、因惡心而中斷治療、嘔吐、因嘔吐而中斷治療、過敏反應、癥狀性低血糖等不良反應情況。

1.6 統計方法

采用SPSS 18.0 統計學軟件分析數據，計量資料以（±s）表示，組間差異比較采用t 檢驗，計數資料以[n(%)]表示，組間差異比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者安全性分析報告TEAEs 的情況比較

兩組患者在研究期間均出現了不同程度的TEAEs，研究期間未發生死亡。 與對照組相比較，觀察組出現嚴重TEAE 的頻率較高， 差異有統計學意義(P＜0.05)；出現任何TEAE、導致治療中斷的TEAE 差異無統計學意義(P＞0.05),見表2。

表2 兩組患者安全性分析報告TEAEs 的情況比較[n(%)]

2.2 兩組患者不良反應情況比較

兩組患者在治療期間均發生了不同類型的不良反應，與對照組相比，觀察組出現惡心、嘔吐、胃腸道疾病頻率更高，差異有統計學意義(P＜0.05)；兩組在治療期間的癥狀性低血糖的發生率差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者發生不良反應情況比較[n(%)]

3 討論

臨床上治療2 型糖尿病，在發病初期常使用基礎胰島素恢復胰島素的分泌功能， 調節患者的血糖值，使其達到正常水平。HbA1c 可反映人體的平均血糖水平，與FPG 共同檢測患者的血糖升降動態，根據2020年糖尿病橫斷面調查結果顯示，接受降糖治療的患者僅占26%，而接受降糖治療的患者達到中國2 型糖尿病防治指南要求中的血糖控制范圍僅占40%， 患者HbA1c 無法達標， 并且2 型糖尿病是一種進展性疾病，因此要讓2 型糖尿病患者在治療期間取得控制血糖的效果，需要選擇聯用其他藥物的治療方案[4]。參照美國糖尿病學會發布的治療指南， 可同時給予GLP-1RA 進一步干預治療，以達到控制血糖以及預防心腦血管疾病等嚴重并發癥的治療目標[5]。 利司那肽是一種新型的GLP-1 受體激動劑， 在短時間內的作用效果顯著，可通過影響大腦內食欲中樞的神經元信號介導人體的攝食行為，增加患者的飽腹感，而延緩胃排空，并促進葡萄糖依賴性胰島素的釋放以及抑制胰升糖素分泌，從而達到降低低血糖和控制體重的作用[6]。既往研究表明，采用利司那肽聯合基礎胰島素治療可顯著改善患者的HbA1c 以及FPG 等血糖指標， 療效顯著[7]。

該次研究將采用利司那肽聯合基礎胰島素治療組與單用基礎胰島素治療組進行研究對照，結果顯示兩組患者在研究期間均出現了不同程度的TEAEs，觀察組出現TEAEs 的頻率較對照組高， 這種差異主要是由于利司那肽引起的代謝和胃腸道反應導致治療中斷的患者例數較多；另外，兩組患者在治療期間均發生了不同類型的不良反應，與對照組相比，觀察組出現惡心（18.75%）、 嘔吐（16.25%）、 胃腸道疾病（30.00%）等情況的頻率更高，這是因為利司那肽容易引起患者惡心、嘔吐，胃腸道反應等情況，但絕大多數是輕到中度，且一過性。 兩組患者在治療期間的癥狀性低血糖發生率分別為（18.75%）和（20.00%），兩組癥狀性低血糖發生率相似，這表明在基礎胰島素中添加利司那肽的降糖效應并不以增加低血糖風險為代價。在肖輝盛[8]的研究報道中發現，利司那肽組報告至少一次TEAE 發生率（63.80% ） 高于安慰劑組（40.80%）；且與安慰劑組相比，利司那肽組出現惡心（22.80%）、嘔吐（11.20%）、胃腸道疾病（33.50%）的頻率更高，這與該研究結果一致。 利司那肽是一種含有44 個氨基酸的多肽， 其結構經修飾后提高了藥物對抗二肽基肽酶-4 的降解能力，可延長藥物的半衰期，減緩利司那肽與受體的解離速度，通過1 次/d 給藥可維持全天療效，并延緩胃排空的作用[9]。 另外，基礎胰島素聯合利司那肽這一短效GLP-1 受體激動劑治療可達到藥理機制互補的效果，2 型糖尿病患者前期因機體內β 細胞和胰島細胞分泌功能受損以及餐后血糖控制不佳而使用基礎胰島素治療，但單一使用胰島素治療會引起低血糖風險和體質量增加，而利司那肽可通過激活GLP-1 受體， 減緩2 型糖尿病患者的胃排空功能， 改善患者餐后的血糖波動且進一步降低PPG 水平，不僅可以保護內皮功能及避免心血管并發癥, 還可以保護β 細胞，二者協同作用不僅可以增強對患者胰島β 細胞的保護作用，還可降低PPG 水平，具有良好的安全性和耐受性[10]。 且有研究表明，采用利司那肽治療組患者體重平均減輕3.1 kg，且低血糖風險極低，可在控制體質量以及降糖的同時不以增加低血糖風險為代價維持全天血糖平穩，說明兩藥聯用可有效促進代謝營養功能改善， 從而控制患者體質量；此外，基礎胰島素與利司那肽聯合使用對于主要心血管事件或嚴重不良事件的發生率無顯著影響[11]。在王津京等[12]的研究報道中表明，對于2 型糖尿病患者，使用基礎胰島素可改善空腹血糖，再使用利司那肽可降低餐后血糖而減少基礎胰島素帶來的體質量增加和低血糖的風險，聯合使用既可以達到血糖控制目標，也同時減少低血糖以及其他不良反應的風險。

綜上所述，治療2 型糖尿病患者，聯合使用利司那肽和基礎胰島素可有效促進患者的血糖達標，預防體質量增加、低血糖等不良情況發生，而具有一定的安全性，具有臨床應用價值。