枸櫞酸咖啡因治療早產兒呼吸暫停的效果

李秋菊

北京市仁和醫院兒科，北京 102600

呼吸暫停是新生兒常見的危重情況之一，指呼吸停止超過20 s 或少于20 s， 但伴有血氧飽和度降低和（或）心動過緩。 胎齡越小、體質量越低，發病率越高， 發病率為20%～30%， 極低出生體質量兒可達50%，超低出生體質量兒可達90%～100%。 目前，我國將胎齡在37 周(259 d)以下的新生兒稱為早產兒。 早產兒發育不完全，體質量輕，很多器官發育不夠成熟，特別是呼吸系統發育不充分，早產兒呼吸暫停發生率較高。 頻繁地反復呼吸暫停會導致腦損傷、嚴重的預后、死亡或嚴重的神經后遺癥。為保證治療安全，應選擇安全性高、療效顯著的藥物進行對癥治療。 在早產兒呼吸暫停治療中， 通常使用茶堿類藥物來治療，但由于這種藥物的血藥濃度范圍較小，容易導致早產兒藥物中毒。它更容易導致早產兒的各種藥物不良并發癥[1]。 因此，需要探尋更安全有效的治療藥物。 枸櫞酸咖啡因是臨床治療早產兒呼吸暫停的新型藥物，為了證實其療效，該研究選擇該院2019年1月—2020年1月早產兒呼吸暫停患兒共80 例， 按照數字表法隨機分兩組，對照組的患兒給予氨茶堿治療，觀察組給予枸櫞酸咖啡因治療，分析枸櫞酸咖啡因治療早產兒呼吸暫停的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇該院80 例早產兒呼吸暫停患兒， 采用數字表隨機分兩組，每組40 例。 所有嬰兒胎齡均小于37周，均符合《諸福棠實用兒科學》[2]中呼吸暫停的相關診斷標準。 撤除呼吸機后呼吸驟停超過20 s，并伴有心率減慢，無繼發性呼吸暫停；無窒息、敗血癥等相關疾病；所有家長均簽署知情同意書。 對照組男28 例，女12 例；胎齡29～34 周，平均（31.21±2.21）周；體質量1.4～2.4 kg，平均（1.89±0.42）kg；出生時Apgar 評分7～10 分，平均（8.51±1.41）分。 觀察組男29 例，女11 例；胎齡29～34 周，平均（31.21±2.13）周；體質量1.3～2.5 kg，平均（1.87±0.51）kg；出生時Apgar 評分7～10 分，平均（8.57±1.42）分。 兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。 該研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

觀察組和對照組置于新生兒保溫箱密切監測生命體征， 護士根據實際情況給予腸外營養合理喂養，保持內環境穩定。當早產兒出現呼吸暫停的首發癥狀時，護士及時給早產兒足底刺激、背部支撐、氧療等，以保持呼吸道通暢。觀察組給予枸櫞酸咖啡因注射液(國藥準字H20183216) 靜脈滴注，1 次/d。 首次使用20 mg/kg 后，第2 天使用5 mg/kg，維持劑量至患兒7 d內無呼吸暫停癥狀。 對照組給予氨茶堿注射液(國藥準字H22024765) 靜脈注射，每12 小時1 次， 首次5 mg/kg，然后減至2 mg/kg。 如果頻繁發生呼吸暫停，劑量增加到3 mg/kg，用藥時間增加到每8 小時1 次，治療后7 d 即可停藥，無呼吸暫停癥狀。

1.3 觀察指標

比較兩組治療前后患兒氧合情況以及PH、 氧分壓以及二氧化碳分壓、總有效率、不良反應的發生率。

1.4 療效判定標準

顯效：治療24 h 后呼吸暫停癥狀得到控制，無呼吸暫停和呼吸節律恢復正常；有效：治療48 h 后呼吸暫停次數明顯減少(<3 次/d)， 呼吸節律基本恢復正常；無效：治療48 h 后仍有反復呼吸暫停(≥3 次/d)，需機械通氣或正壓通氣維持呼吸。 總有效率=顯效率+有效率[2]。

1.5 統計方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件分析數據，計量資料用（±s）表示，比較采用t 檢驗；計數資料采用頻數或率（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組氧合情況以及pH、 氧分壓以及二氧化碳分壓比較

治療前，兩組患兒氧合情況以及pH、氧分壓及二氧化碳分壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組氧合情況以及pH、氧分壓以及二氧化碳分壓均改善，觀察組氧合情況以及pH、氧分壓顯著高于對照組，二氧化碳分壓顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 治療前后兩組患兒氧合情況及pH、 氧分壓及二氧化碳分壓比較（±s）

表1 治療前后兩組患兒氧合情況及pH、 氧分壓及二氧化碳分壓比較（±s）

組別時間氧合指數（%）pH 氧分壓（mmHg）二氧化碳分壓（mmHg）觀察組（n=40）對照組（n=40）治療前治療后治療前治療后257.25±15.28 372.19±28.25 257.12±15.12 334.21±22.21 7.11±0.21 7.38±0.40 7.12±0.21 7.22±0.21 46.21±6.91 71.67±7.21 46.78±6.52 65.21±7.21 51.25±3.12 40.19±2.01 51.22±3.67 45.21±2.56

2.2 兩組患兒總有效率比較

觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=8.538,P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組患兒總有效率比較

2.3 兩組患兒不良反應發生率比較

觀察組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.501,P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組患兒不良反應發生率比較

3 討論

新生兒呼吸暫停是臨床上非常常見的新生兒不良事件，主要指新生兒呼吸暫停時間超過20 s。 新生兒的血氧飽和度和肌張力會降低。由于早產兒的生理發育不完全，因此更容易發生呼吸暫停[3]。如果兒童的呼吸狀況得不到改善，很容易導致兒童低氧血癥和心率減慢。繼發性呼吸暫停可導致新生兒缺氧缺血性腦病，嚴重者甚至可導致呼吸畸形。 新生兒特別是早產兒，由于呼吸中樞發育不成熟，無法對來自呼吸系統的反射信號產生完全正常的反應，或者反應信號難以完全傳遞到呼吸系統，導致呼吸中樞不能充分刺激呼吸系統肌肉產生呼吸運動。 尤其是早產兒的呼吸中樞、延髓和腦干對抑制性刺激特別敏感。正常情況下，可以刺激呼吸的刺激，如缺氧、感染和發燒，可能會對早產兒造成抑制性刺激，導致呼吸中樞抑制，最終導致呼吸暫停。 除大腦和呼吸中樞發育不成熟外，參與調節呼吸運動的化學感受器和肺伸展感受器功能障礙也可能參與呼吸暫停的發生。 早產兒呼吸動力弱，氣道阻力高，肺表面活性物質不足，常導致呼吸淺而不規則。 因此，呼吸暫停主要見于早產兒，胎齡越小，出生體質量越輕，發病率越高[4-5]。

藥物治療無效時可以使用持續氣道正壓通氣(CPAP)和機械通氣，但費用昂貴，設備和技術不易獲得，難以在基層開展。 傳統的中樞興奮劑(可拉明和洛貝林)因其對新生兒的不良反應和療效較差，在兒科已被淘汰。氨茶堿可直接刺激呼吸中樞或增加呼吸中樞對CO2的敏感性，增加呼吸頻率，減少呼吸暫停發作。 其機制是由于磷酸二酯酶被抑制，cAMP 和兒茶酚胺水平升高，但氨茶堿的有效血藥濃度接近中毒血藥濃度，綜合醫院難以開展血藥濃度監測，因此不良反應較多。如心動過速、低血壓、易怒、抽搐、高血糖和消化道出血，現在對新生兒呼吸暫停和呼吸衰竭的治療也非常謹慎[6-7]。

枸櫞酸咖啡因和氨茶堿都屬于甲基黃嘌呤類藥物。 其醫學原理是，其可以通過增加化學感受器對二氧化碳的敏感性和神經呼吸的推動力來刺激呼吸，緩解呼吸抑制，增加膈肌收縮力，減少膈肌疲勞[8]。 其中，枸櫞酸咖啡因可通過刺激呼吸中樞、 改善呼吸肌功能來減少呼吸暫停，其對呼吸中樞的刺激效果優于氨茶堿。尤其是其脂溶性較高，通過血腦屏障較快，對氨茶堿不耐受的兒童效果較高，且該藥不良反應相對較小[9-10]。

該研究結果顯示，觀察組總有效率（97.50%）高于對照組（75.00%）（P＜0.05）。 觀察組喂養不耐受、電解質紊亂、 胃排空延遲等不良反應少于對照組（P＜0.05）。 主要是因為早產兒呼吸暫停不僅對腦組織造成嚴重損害，對生命安全構成嚴重威脅。其主要發病機制為呼吸中樞神經發育不良。 發病后血漿內啡肽濃度明顯升高。雖然氨茶堿和枸櫞酸咖啡因均為甲基黃嘌呤治療藥物， 其主要作用機制是刺激呼吸中樞機制，提高組織對二氧化碳的敏感性，從而有效緩解呼吸抑制[11-12]。 但氨茶堿治療窗口較窄，對血藥濃度要求較高，但當血藥濃度達到一定水平時，會對早產兒造成多種不良反應。 枸櫞酸咖啡因作用較快，給藥后可在最短時間內分布在腦組織中，使中樞神經系統濃度接近血漿濃度，對腺苷細胞有一定的拮抗作用。 那么細胞表面受體就會受到明顯的抑制。 此外，該產品半衰期較長，新生兒腸道吸收率高，對改善呼吸暫停有顯著作用[13-14]。 朱喬波等[15]研究顯示，枸櫞酸咖啡因治療早產兒呼吸暫停的療效（92.4%）高于對照組（74.6%）（P＜0.05），和該研究相似。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因治療對于早產兒呼吸暫停的效果確切， 可更好改善患兒的血氣情況和陽和功能，并減少不良反應的發生，安全性高。