埃克替尼聯合同步胸部放療治療EGFR突變型晚期NSCLC患者近期效果

張玉萍 陳吉輝 張艷萍 宋海平 馬學真

(1 青島大學第二臨床醫學院放療二科,山東 青島 266003； 2 青島市第八人民醫院腫瘤科； 3 青島市城陽人民醫院呼吸內科)

最新統計數據顯示，全球發病率最高的惡性腫瘤仍然為肺癌[1]，其中80%～85%為非小細胞肺癌(NSCLC)，67%的患者在出現臨床癥狀時已屬晚期(多為III-Ⅳ期)，無根治手術的指征，目前放、化療為臨床上標準治療手段[2]。研究發現，約26%的NSCLC患者存在EGFR基因突變[3]，其中亞裔女性肺腺癌患者EGFR基因突變率更高，達38%[4]。對于EGFR基因突變型晚期NSCLC患者應用表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)效果較好[5]，已經成為該類患者一線治療藥物[6]。體外研究結果顯示，EGFR-TKI具有放療增敏作用，主要體現在：①降低了放療后期腫瘤的放射抵抗；②降低了EGFR-TKI的繼發耐藥；③增強了對腫瘤的殺傷能力[7]。研究發現針對腦轉移性NSCLC患者，EGFR-TKI聯合放療較單純EGFR-TKI治療或單純放療具有更顯著的優勢[8-10]，但EGFR-TKI聯合胸部放療對晚期NSCLC患者的治療效果少有研究報道。本研究旨在觀察比較埃克替尼聯合同步胸部放療對ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者的近期效果與不良反應，為晚期EGFR突變型NSCLC的治療提供新的治療思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2015年6月—2019年5月在我院接受治療的晚期NSCLC患者為研究對象。納入標準：①病理學證實為EGFR基因突變型NSCLC；②臨床腫瘤分期為ⅢB～Ⅳ期的初治患者。③具有可評價病灶(根據RECIST 1.1版標準)；④功能狀態評分為0～1級的患者。主要的排除標準為：①伴有惡性胸腔或心包積液的患者；②嚴重心、肺基礎疾病不能耐受治療的患者；③影響藥物吸收的胃腸道疾病的患者；④妊娠或哺乳期的婦女。根據納排標準，本研究共納入患者127例，分為埃克替尼單藥治療組(對照組)64例和埃克替尼聯合同步胸部放療組(試驗組)63例。所有患者中男43例，女84例，年齡42～88歲，中位年齡67歲。肺鱗癌3例，腺癌124例。所有患者基因檢測均有EGFR基因突變，其中19號外顯子缺失突變55例，21號外顯子點突變72例；ⅢB期患者23例，Ⅳ期患者104例(同側肺內轉移37例，對側肺內轉移67例)；入組前接受化療患者29例，其中17例接受了2周期化療。兩組一般資料比較差異無顯著性(P<0.05)，具可比性。本研究得到醫院醫學倫理委員會批準且患者知情同意。

1.2 研究方法

對照組患者口服埃克替尼片125 mg，每日3次，直至疾病進展或出現不可耐受的Ⅲ～Ⅳ級毒副反應。試驗組患者在此基礎上聯合同步胸部放療，放療結束后繼續服用埃克替尼直至疾病進展或出現不可耐受的副反應。放射治療方法：遵循國際輻射單位和測定委員會(ICRU)62號文件定義，規定大體腫瘤靶區(GTV)、臨床腫瘤靶區(CTV)、計劃腫瘤靶區(PTV)。PTV處方劑量：95% PTV 6 000～6 600 cGy/30～33次，5次/周。危及器官(OARs)包括雙肺、脊髓、心臟，食管不限量，但給予評價。

1.3 觀察指標與療效、不良反應評價

治療開始后兩組患者均每月復查血常規，肝腎功能，心電圖、腫瘤標志物，每2個月復查一次胸部CT、上腹部CT、頭顱MRI，如有病情變化，隨時復查相關指標。觀察兩組患者腫瘤消退及相關毒副作用發生情況。療效評估以及放療不良反應、藥物毒副反應情況的評價參考相關文獻[11-13]。規定總有效率=(CR例數+PR例數)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 臨床近期療效

兩組患者臨床療效比較，差異具有統計學意義(Uc=2.253，P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者近期療效比較[例(χ/%)]

2.2 不良反應

兩組患者的相關不良反應詳見表2，兩組比較差異均無統計學意義(P>0.05)。試驗組中發生放射性食管炎和放射性肺炎的患者經治療后均好轉。

表2 兩組患者不良反應情況比較[例(χ/%)]

3 討 論

目前肺癌仍然是全球范圍內發病率與死亡率最高的惡性腫瘤。隨著科技的發展，EGFR-TKI的出現，極大改善了EGFR基因突變型晚期NSCLC患者生存期(OS)及生活質量[13]，成為該類患者的一線治療藥物。

臨床實踐發現，單純使用EGFR-TKI治療后，大部分患者會出現耐藥情況，同時病情進展方面以腫瘤局部復發為主要表現[14-17]。積極的胸部局部放療可能會為患者帶來更好的生存獲益。體外實驗顯示EGFR-TKI具有放療增敏作用，而且局部放療可降低EGFR-TKI的繼發耐藥，二者之間存在協同效應[18-19]。體外研究表明，二者聯合應用既降低腫瘤的放射抵抗，又延長EGFR-TKI耐藥時間，從而更有效提升患者OS。

目前開展的EGFR-TKI聯合局部放療治療EGFR突變型晚期NSCLC的多個臨床研究，均顯示出一定的療效[7]。且提示EGFR突變是良好的預后因子[20]。YU等[21]的研究顯示，TKIs耐藥患者聯合放療及手術治療后無進展生存期(PFS)達10個月，OS達41個月。CHANG等[22]針對Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者放療聯合使用TKI的研究顯示，總有效率達84%，PFS 16個月，3年生存率可達62.5%。WANG等[23]類似的研究也顯示局部控制率達到了96%，患者中位PFS、OS分別達10.2和21.8個月。本研究也顯示出類似的結果，試驗組患者治療的總有效率為71.4%，顯著高于觀察組51.6%。

雖然多個臨床研究證實了EGFR-TKI聯合胸部放療的療效，但還需注意，EGFR-TKI藥物本身可導致間性肺炎，其安全性還需進一步探討和明確，尤其需注意放射性肺炎等并發癥發生。ZHOU等[16]研究顯示，EGFR-TKI治療后患者的主要不良反應為1～2級的厭食、皮疹、乏力、腹瀉以及骨髓抑制，≥3級的嚴重不良反應發生率<3%,在可接受的范圍內。本研究也提示類似的結論,試驗組較對照組常見不良反應發生率并未見明顯升高。此外，ZHUANG等[24]的一項厄洛替尼同步胸部放療治療ⅢA～Ⅳ期NSCLC患者的臨床研究顯示，2級放射性肺炎的發生率為16.7%(4/24),3級為8.3%(2/24)，4級為12.5%(3/24)。另一項WANG等[25]以吉非替尼聯合放療治療Ⅲ～Ⅳ期NSCLC研究顯示：放射性肺炎總發生率為39%(10/26)，其中1～2級放射性肺炎的發生率為35.0%(9/26)，僅有4%(1/26)發生3級放射性肺炎；放射性食管炎的總發生率27.0%(7/26)，其中1～2級放射性食管炎的發生率為23.0%(6/26)，僅有4.0%(1/26)發生3級放射性食管炎。本研究結果中，試驗組患者放射性肺炎總發生率為36.5%，其中1～2級為33.3%(21/63)，僅有3.1%(2/3.2)出現3級反應，1～2級放射性食管炎發生率為19.0%(12/63)，無3～4級反應發生。可見埃克替尼聯合同步胸部放療并未增加放射性肺炎、食管炎的發生率。因此埃克替尼聯合同步胸部放療是一種比較安全有效的治療方式。

然而，本研究樣本小、偏倚因素較多，其具體的臨床療效及安全性評價尚需通過大型前瞻性Ⅲ期隨機對照試驗進行驗證。