丙泊酚脂肪乳注射液與利多卡因注射液配伍穩定性研究

董富祥，馬愛玲，劉勝群

（河南省人民醫院，河南 鄭州 450003）

0 引言

作為臨床最為常用的一種靜脈全麻藥物，丙泊酚具有在體內代謝快、蓄積少、蘇醒快等優點，但是經馬愛玲、張海峰等學者[1]長期研究發現，丙泊酚在臨床使用時存在注射疼痛等缺點，為了有效克服這一缺點，目前最常用的方法是在丙泊酚注射時加入利多卡因。為進一步考察臨床中利多卡因與丙泊酚混合液的穩定性，本文對中、高濃度的利多卡因與丙泊酚配伍穩定性進行了考察，旨在為臨床安全用藥提供更多的依據。

1 儀器和試藥

1.1 儀器。戴安P680高效液相色譜儀，雷磁PHS-25酸度計，AUW120D電子天平（日本島津），WH-866旋渦混合器，雷勃爾LG16型高速離心機。

1.2 試藥。選擇由江蘇恩華藥業股份有限公司生產的丙泊酚（批號：20110826，含量：100.06%）作為對照品；選擇由中國藥品生物制品檢定所生產的利多卡因（批號：100342-200402）作為對照品。同時采用由費森尤斯卡比醫藥有限公司生產的丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液（批號：J20110058，規格：20 mL-1:0.2 g）、北京朝暉藥業有限公司生產的鹽酸利多卡因注射液（批號：1309B15，規格：5 mL-1:0.1 g）以及遼寧海思科制藥有限公司生產的中/長鏈脂肪乳注射液（C8～24）（批號：121115，規格：250 mL）。此外，甲醇為色譜純；水為重蒸水。

2 方法與結果

2.1 配伍溶液含量考察

2.1.1 色譜條件：色譜柱：A g i l e n t T C-C 1 8柱（250×4.6 mm，5μm）；流動相：磷酸鹽緩沖液（取1 mol/L磷酸氫二鈉溶液0.26 mL與0.5 mol/L磷酸二氫鈉6.5 mL，加水稀釋至400 mL，搖勻）-乙腈（40:60），流速：1.0 mL·min-1；檢測波長：254 nm；柱溫：25°C；進樣量：20μL。

2.1.2 對照品溶液的制備：精密量取26 μL（密度0.962 g· mL-1，25℃）丙泊酚對照品，置100 mL量瓶，通過甲醇稀釋，然后定容，將其制備成濃度為250 μg· mL-1的丙泊酚對照品貯備液。精密稱取5mg利多卡因對照品，置10 mL量瓶，通過甲醇稀釋，然后定容，將其制備成濃度為500 μg· mL-1的利多卡因對照品貯備液。

2.1.3 配伍溶液的制備：精密量取1 mL、2 mL以及5 mL鹽酸利多卡因注射液（注：鹽酸利多卡因含量分別為20、40、100 mg），并將其加入20 mL丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液當中，制備成低、中、高濃度的配伍溶液。

2.1.4 樣品處理方法：按“2.1.3”項下方法對丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液、鹽酸利多卡因注射液進行配伍，然后精密吸取0.2 mL混合溶液，加入0.8 mL甲醇溶液，渦旋混合1 min，14000 r·min-1離心10 min，精密吸取上清液0.1 mL，加甲醇稀釋至1 mL，進樣分析。

2.1.5 專屬性：取中/長鏈脂肪乳注射液（C8～24）作為陰性對照溶液，按“2.1.4”項下方法處理后進樣，記錄色譜圖；取丙泊酚與利多卡因配伍后的對照品混合溶液直接進樣作為對照品色譜圖；取某一濃度的配伍溶液，按“2.1.4”項下方法處理后進樣，記錄色譜圖（見圖1）。結果表明，在該色譜條件下陰性對照溶液未出現干擾，利多卡因與丙泊酚峰形良好，保留時間分別為6.8 min和10.2 min。

圖1 陰性對照溶液（A）、對照品溶液（B）、配伍溶液（C）的HPLC色譜圖

2.1.6 線性關系考察：依次量取250 μg· mL-1的丙泊酚對照品貯備液適量，用甲醇稀釋成25 μg· mL-1、50 μg· mL-1、100 μg· mL-1、150 μg· mL-1、200 μg· mL-1、250 μg· mL-1的標準系列溶液，按“2.1.1”項下色譜條件進行測定，以峰面積y對濃度x作線性回歸，線性方程為y=0.0431x-0.0969，r=0.9992，線性范圍為25～250 μg· mL-1。依次量取適量500 μg· mL-1的利多卡因對照品貯備液，用甲醇稀釋成5 μg· mL-1、1 0 μg· m L-1、2 0 μg· m L-1、4 0 μg· m L-1、50 μg· mL-1、100 μg· mL-1的標準系列溶液，按“2.1.1”項下色譜條件進行測定，以峰面積y對濃度x作線性回歸，線性方程為y=0.0376x+0.0114，r=0.9991，線性范圍為5～100 μg· mL-1。

2.1.7 精密度試驗：按“2.1.3”項下方法制備中濃度的配伍溶液，按“2.1.4”項下方法處理后，連續進樣6次測定，結果丙泊酚和利多卡因峰面積的RSD分別為0.92%、1.35%，表明精密度良好。

2.1.8 重復性試驗：按“2.1.3”項下配伍溶液的制備方法制備低、中、高濃度的配伍溶液，每個濃度制備3份供試品，按“2.3”項下樣品處理方法進行處理，進樣后記錄色譜圖。分別計算3個濃度配伍溶液的重復性，結果低、中、高濃度的配伍溶液中丙泊酚峰面積的RSD分別為1.78%、1.09%、0.41%，利多卡因峰面積的RSD分別為1.39%、1.01%、0.72%，表明方法重復性良好。

2.1.9 回收率試驗：精密量取9份中/長鏈脂肪乳注射液（C8～24），每份10 mL，并按照低、中、高等不同濃度加入適量丙泊酚與利多卡因對照品，每個濃度各3份，按“2.1.4”項下方法處理后進樣測定，計算回收率，結果見表1。

表1 回收率測定試驗

3 討論

Yoko Masaki等發現丙泊酚注射液中加入20 mg利多卡因，24 h內兩藥的含量均無顯著改變，與本實驗結果一致。本實驗發現加入40 mg利多卡因，2 h丙泊酚已經下降19%，與Yoko Masaki等報道的3h后丙泊酚含量開始下降有所不同。Yoko Masaki等只考察到加入40 mg利多卡因的配伍溶液的穩定性，未提及加入更大量的利多卡因，本實驗考察了高濃度配伍溶液（含100 mg利多卡因）的穩定性，發現24 h內兩藥的含量均無顯著改變。

本實驗首次發現丙泊酚與低、高濃度的利多卡因配伍24 h內含量穩定，與中濃度的利多卡因配伍（含40 mg利多卡因）1 h后含量顯著下降。筆者查閱文獻發現，LILLEY[7]等人考察了20 mL丙泊酚中分別加入0、5、10、20、30、40、50mg利多卡因后配伍溶液的ζ電位變化，發現未加入利多卡因的丙泊酚注射液ζ電位-38mV，隨著加入利多卡因的量增加ζ電位緩慢增加直至+2 mV，當加入35mg利多卡因時，配伍溶液ζ電位為0，此時溶液穩定性最差。本實驗中，丙泊酚加入40 mg利多卡因時，ζ電位接近于0，乳劑穩定性受到破壞，導致配伍后丙泊酚含量顯著下降。而加入利多卡因量增加時，ζ電位繼續增加溶液再次達到平衡狀態，所以加入高濃度利多卡因，丙泊酚含量無顯著變化。

實驗中新鮮配置的低、中、高濃度的配伍溶液均為乳白色均一乳劑，肉眼觀察無絮狀物，無乳劑分層或脂肪凝聚現象。于配伍后0、1、2、4、6、24 h肉眼觀察上述配伍溶液的外觀，結果低、中、高濃度的配伍溶液6 h內外觀均無顯著變化，24 h觀察到中濃度（含40 mg利多卡因）配伍溶液上層出現無色、透明、細密的油滴，而低、高濃度的配伍溶液外觀無顯著變化。這一現象考慮到是溶液ζ電位不同導致的結果，中濃度配伍溶液的ζ電位接近于0，導致乳劑出現分層現象。

由于加入利多卡因的量不同、配伍溶液放置的時間不同，丙泊酚與利多卡因混合液的穩定性會受到不同程度的影響，所以臨床在使用這兩種藥物的混合液時，建議現配現用，以保證藥物的安全、療效。