不同劑量替格瑞洛對經皮冠狀動脈介入治療老年冠心病的影響

徐春芳

（豐城市人民醫院心內科，江西 宜春 331100）

冠心病是常見心血管疾病之一，隨老齡化加劇，已成為老年人群常見疾病，經皮冠狀動脈介入（PCI）是目前治療冠心病標準方案，PCI術后推薦抗血小板治療[1]。阿司匹林是預防動脈血栓一級藥物，對非致命性血管事件、血管性死亡預防效果較好，得到臨床認可。而抑制血小板聚集的另一通路為二磷酸腺苷（ADP）途徑[2]。既往，臨床應用的ADP受體抑制劑為氯吡格雷，作為前體藥物，不能直接發揮藥理作用，需在肝細胞色素作用下轉化為活性代謝產物，繼而產生抗血小板聚集作用，故該藥血小板抵抗延遲，起效時間長。近年來，新型抗血小板藥物不斷問世，其中替格瑞洛作為新型非前體藥物，不受基因多態影響，無需肝臟代謝激活，具有迅速、高效、抑制血小板聚集等作用[3]。指南推薦使用替格瑞洛劑量為90 mg，每天2次，但針對老年患者減少使用劑量，是否能維持藥效，降低出血風險目前臨床研究較少。基于此，本研究選取2017年1月至2018年5月本院收治的老年冠心病患者78例作為研究對象，旨在探究不同劑量替格瑞洛的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2018年5月本院收治的老年冠心病患者78例，按照隨機數字表法分為3組，各26例。A組男15例，女11例；年齡60～88歲，平均年齡（72.47±5.33）歲；病程1.0～10.5年，平均病程（5.48±2.22）年；心功能分級：Ⅱ級8例，Ⅲ級10例，Ⅳ級8例。B組男14例，女12例；年齡60～87歲，平均年齡（73.02±5.42）歲；病程0.8～11.0年，平均病程（5.69±2.41）年；心功能分級：Ⅱ級9例，Ⅲ級9例，Ⅳ級8例。C組男13例，女13例；年齡60～89歲，平均年齡（73.11±5.46）歲；病程0.5～11.5年，平均病程（5.22±2.36）年；心功能分級：Ⅱ級6例，Ⅲ級11例，Ⅳ級9例。3組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 納入及排除標準 納入標準：符合冠心病相關診斷標準[4]，結合冠狀動脈造影、心電圖等影像學檢查診斷為冠心病；年齡≥60歲；均接受PCI治療；近2周未使用抗凝劑、抗血小板藥物；患者及家屬均簽署知情同意書。排除標準：存在出血傾向者；既往存在消化道出血史者；有顱內出血病史者；近期有其他外科手術史者；對ADP拮抗劑禁忌或不耐受者；嚴重肝腎功能不全者；嚴重心衰者；呼吸系統疾病者。

1.3 方法 所有患者PCI術后均口服阿司匹林（沈陽奧吉娜藥業有限公司，國藥準字H20065051）治療，每次100 mg，每天1次。A組口服替格瑞洛（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20193177）治療，每次45 mg，每天2次，持續用藥6個月。B組口服替格瑞洛，每次90 mg，每天2次，持續用藥6個月。C組口服氯吡格雷（樂普藥業股份有限公司，國藥準字H20123116）治療，每次75 mg，每天1次，持續用藥6個月。

1.4 觀察指標 ①比較3組治療前及治療7 d后ADP抑制率，采用血栓彈力圖測定；②比較3組治療前及治療7 d后血小板最大聚集率（MAR），采用PL-12血小板連續檢測法測定；③比較3組治療前及治療7 d后最大血凝塊強度（MAADP），采用血栓彈力圖測定；④術后隨訪1年，比較3組不良反應發生情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 24.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以“±s”表示，行t檢驗，多組間比較行單因素方差分析，兩兩比較行LSD-t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組MAR變化比較 治療前，3組MAR比較差異無統計學意義；治療7 d后，3組MAR均較治療前降低，且A組、B組低于C組（P＜0.05），A組MAR與B組比較差異無統計學意義，見表1。

表1 3組MAR變化比較（±s，%）Table 1 Comparison of MAR changes among three groups(±s,%)

表1 3組MAR變化比較（±s，%）Table 1 Comparison of MAR changes among three groups(±s,%)

組別A組B組C組F值P值例數26 26 26治療前73.58±8.11 71.74±7.24 73.21±8.33 0.394 0.676治療7 d后32.85±5.12 30.12±4.35 48.96±6.11 98.038＜0.001 t值22.567 25.126 11.969 P值＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 3組ADP抑制率比較 治療前，3組ADP抑制率比較差異無統計學意義；治療7 d后，3組ADP抑制率均較治療前升高，且A組、B組高于C組（P＜0.05），A組ADP抑制率與B組比較差異無統計學意義，見表2。

表2 3組ADP抑制率比較（±s，%）Table 2 Comparison of ADP inhibition rate among three groups(±s,%)

表2 3組ADP抑制率比較（±s，%）Table 2 Comparison of ADP inhibition rate among three groups(±s,%)

組別A組B組C組F值P值例數26 26 26治療前30.25±5.16 32.42±6.11 31.12±5.75 0.959 0.388治療7 d后72.58±8.10 74.69±8.87 42.62±9.33 108.487＜0.001 t值22.474 20.011 5.351 P值＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 3組MAADP變化比較 治療前，3組MAADP比較差異無統計學意義；治療7 d后，3組MAADP較治療前降低，且A組、B組低于C組（P＜0.05），A組MAADP抑制率與B組比較差異無統計學意義，見表3。

表3 3組MAADP變化比較（±s，%）Table 3 Comparison of MAADP changes among three groups(±s,%)

表3 3組MAADP變化比較（±s，%）Table 3 Comparison of MAADP changes among three groups(±s,%)

組別A組B組C組F值P值例數26 26 26治療前71.20±8.10 73.24±8.96 72.33±7.85 0.939 0.677治療7d后31.20±5.33 29.68±4.85 44.20±6.11 55.654＜0.001 t值21.035 21.801 14.419 P值＜0.001＜0.001＜0.001

2.4 兩組不良反應發生情況比較 所有患者住院或門診隨訪1年，均無惡性心律失常、心肌梗死、心力衰竭、死亡等事件發生；B組中4例分別于PCI術后5、7、8、12個月出現再發不穩定型心絞痛，證實為支架內嚴重狹窄，再次行血運重建治療；B組發生微小出血3例，其中牙齦出血1例，自行好轉，另出現皮膚瘀斑2例，將替格瑞洛減量至每次45 mg后瘀斑逐漸消退；A組術后5個月牙齦出血1例，自行好轉；C組于術后6個月出現牙齦出血2例，2例分別于術后4、7個月出現輕微皮膚瘀斑。

3 討論

目前，對于冠心病患者，PCI術后通常需治療并降低血栓風險，即使用阿司匹林與P2Y12受體抑制劑進行雙聯抗血小板治療，以降低術后心血管事件發生率，但會增加出血風險，而如何平衡血栓事件和出血風險是當前研究的熱點[5]。

老年患者身體機能衰退，腎臟承受及代謝能力減弱，藥物耐受性差，PCI術抗血小板治療易產生出血風險[6]。陳雪[7]研究指出，45 mg與90 mg替格瑞洛抗血小板作用相當，均優于75 mg氯吡格雷。而陳夏歡等[8]研究發現，低劑量替格瑞洛能降低老年冠心病患者出血風險，且未增加心血管事件發生率。提示小劑量替格瑞洛可能獲益更大。氯吡格雷通過肝細胞色素P450酶，轉換為活性代謝產物，進而產生抗血小板聚集作用。P4502C19是氯吡格雷活性代謝的關鍵，而亞洲人群P4502C19位點突變率普遍偏高，造成氯吡格雷代謝率降低，難以對血小板功能產生強效抑制作用[9]。替格瑞洛是一種新型血小板聚集抑制劑，抗血小板作用機制與氯吡格雷不同，能直接作用于P2Y12受體拮抗劑，無需肝臟代謝活化，不受P4502C19基因多態影響，其代謝產物活性度較高，停藥后可快速恢復血小板功能，具有迅速、高效等特點，并能可逆地對ADP介導的血小板聚集發揮強效抑制作用[10]。目前指南推薦，每次90 mg，每天2次替格瑞洛優于每次75 mg，每天1次氯吡格雷，但出血風險可能較高。考慮到不同種族人群、不同年齡對替格瑞洛活性代謝產物表達不同，且出血等并發癥傾向不同，故老年冠心病患者選取合適劑量替格瑞洛治療尤為重要。本研究結果表明，治療7 d后，3組MAR、MAADP較治療前降低，ADP抑制率較治療前升高，且A組、B組MAR、MAADP低于C組，ADP抑制率高于C組（P＜0.05），而A、B組MAR、MAADP、ADP抑制率比較差異無統計學意義，可見不同劑量替格瑞洛抗血小板作用相當，且均優于氯吡格雷。此外，PCI術后隨訪1年，3組均無惡性心律失常、心肌梗死、心力衰竭、死亡等事件發生，其中B組2例分別在術后4、7個月出現不同程度皮膚瘀斑，通過減少替格瑞洛劑量至每次45 mg后瘀斑逐漸消退，表明低劑量替格瑞洛有助于減輕出血癥狀，降低出血風險，且不增加心血管事件。

綜上所述，每次45 mg替格瑞洛抗血小板作用與每次90 mg替格瑞洛療效相當，優于每次75 mg氯吡格雷，但低劑量替格瑞洛能降低出血風險，不增加心血管事件。