3種抗抑郁中藥方作用比較研究

王孟迪 姚勤偉 薛濤 劉新民 梁娟娟 秦文杰 葉祖光 王瓊

〔摘要〕 目的 比較3個中藥處方的抗抑郁作用，篩選出抗抑郁效果最好的處方。方法 ICR雄性小鼠（130只）隨機分為對照組，模型組，阿米替林組，帕羅西汀組，處方一高、中、低濃度組，處方二高、中、低濃度組，處方三高、中、低濃度組，每組10只。通過采用小鼠懸尾實驗、強迫游泳實驗以及建立小鼠利血平拮抗模型，檢測其眼瞼下垂度、體溫和自主活動能力，以此檢測小鼠的抑郁樣行為。結果 預防性給藥7 d后，與對照組相比，陽性藥及3個處方均能不同程度縮短小鼠懸尾不動時間（P<0.05，P<0.01）;阿米替林、處方二能顯著縮短強迫游泳不動時間（P<0.05），增加游泳距離（P<0.01），但處方一和三無效。預防給藥14 d后，與對照組相比，各陽性藥與3個處方均能顯著縮短小鼠懸尾不動時間（P<0.05，P<0.01）;同時，各陽性藥與處方一和處方二能明顯縮短小鼠強迫游泳不動時間（P<0.05，P<0.01），增加小鼠游泳距離（P<0.05），但處方三無效。在利血平拮抗實驗中，與對照組相比，模型組運動時間明顯減少（P<0.01），體溫出現明顯下降（P<0.01），小鼠眼瞼下垂度明顯增加（P<0.01）;與模型組相比，阿米替林、帕羅西汀以及3個處方均能不同程度逆轉利血平所致小鼠運動不能（P<0.05），體溫下降（P<0.05，P<0.01），眼瞼下垂（P<0.05，P<0.01）的現象。結論 3個中藥方均具有一定的抗抑郁作用，其中處方二的藥理作用更廣，抗抑郁作用效果更好，表現為起效時間短、藥效強。

〔關鍵詞〕 抑郁癥;中藥方;懸尾;強迫游泳;利血平

〔中圖分類號〕R285.5? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.09.003

The Comparison of Three Traditional Chinese Medicine Formulas on Their Antidepressant Efficacy

WANG Mengdi1， YAO Qinwei2， XUE Tao1， LIU Xinmin1，3， LIANG Juanjuan4， QIN Wenjie4， YE Zuguang5*， WANG Qiong1，6*

（1. Affiliated TCM Hospital， Sino-Portugal TCM International Cooperation Center/School of Pharmacy， Southwest Medical University， Luzhou， Sichuan 646000， China; 2. Department of Critical Care Medicine of Liver Diseases， Beijing You'An

Hospital， Capital Medical University， Beijing 100069， China; 3. Institute of Medicinal Plant Development， Chinese

Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College， Beijing 100193， China; 4. Zhendong Pharmaceutical

Research Institute， Beijing 100088， China; 5. Institute of Chinese Materia Medica， China Academy of Chinese Medical

Sciences， Beijing 100700， China; 6. Institute of Food Science and Technology CAAS， Beijing 100193， China）

〔Abstract〕 Objective To compare the effects of three traditional Chinese medicine （TCM） formulas on their antidepressent efficacy and to screen out the prescription with the best antidepressant effect. Methods 130 ICR male mice were randomly divided into 13 groups， including the control group， the model group， the amitriptyline group， the paroxetine group， the first formula groups （high， medium and low dosages）， the second formula groups （high， medium and low dosages）， the third formula groups （high， medium and low dosages）. 10 mice in each group. Tail suspension test， forced swimming test and reserpine induced depression mice model were used. The degree of eyelid ptosis， body temperature and autonomous activity were measured to test the depressive-like behavior in mice. Results Prophylaxis and treatment of TCM formulas for 7 days， compared with the control group， the positive medicine and the three formulas significantly shorten the immobility time in the tail suspension test in mice （P<0.05， P<0.01）; amitriptyline and the second formula significantly shorten the immobility time of forced swimming （P<0.05） and increased swimming distanse （P<0.01）. The first formula and third formula had no effect in the forced swimming test in mice. Prophylaxis and treatment of TCM formulas for 14 days， compared with the control group， the positive medicines and the three formulas significantly shorten the immobility time in the tail suspension test （P<0.05， P<0.01）. At the same time， positive medicines and the first and the second formulas significantly shorten the immobility time of forced swimming （P<0.05， P<0.01） and increased swimming distanse （P<0.05）， but the third formula had no effect in the forced swimming test in mice. In the reserpine antagonistic experiment， compared with the control group， the movement time of the model group was significantly reduced （P<0.01）， the body temperature was significantly decreased （P<0.01）， and the ptosis degree of the mouse eyelid was significantly increased （P<0.01）. Compared with the model group， amitriptyline， paroxetine and three prescriptions could reverse the locomotor failure （P<0.05）， body temperature decreased （P<0.05， P<0.01）， eyelid ptosis （P<0.05， P<0.01） induced by reserpine to varying degrees. Conclusion Three TCM formulas have effects on antidepression， but the second formula is the best one which has fast and strong effects on antidepression compared to the other two formulas.

〔Keywords〕 depression; traditional Chinese medicine formula; tail suspension; forced swimming test; reserpine

隨著社會經濟高速發展和生活節奏加快，人們的心理壓力也普遍增加，越來越多的人易患精神障礙疾病[1]。抑郁癥被認為是一種常見的、復發性和失能性嚴重的精神疾病，這種情感障礙性疾病，多伴有不同程度的焦慮、自罪自責等心理癥狀和睡眠障礙、食欲紊亂、社交恐懼等癥狀，嚴重者有較高的自殺性傾向[2]。根據已有的調查結果，世界精神病理學估計，抑郁癥的患病率約占全球人口的8.3%，已上升為世界第二大疾病，且其發病率正呈現逐年上升趨勢[3]。對本病的治療，目前常用的抗抑郁藥主要分為以下幾類，即單胺氧化酶抑制類藥物（MAOIs）、三環和四環類類藥物（TCAs）、選擇性5-HT再攝取抑制（SSRIs）、NE、5-HT雙重再攝取抑制劑（SNRIs）等[4]。雖在不同程度上可緩解癥狀，但這些藥物仍存在許多不良反應。目前，國內外學者將目光逐漸轉移到天然中草藥及其提取物上，關于中藥抗抑郁作用的基礎研究、文獻報道和專利發明都在逐漸增多[5]。

近年來，中藥治療抑郁癥因其具有療效可靠、作用溫和等特點，逐漸受到國際社會的認可[6]，為研發新藥物、協助傳統急性抗抑郁藥和預防抑郁癥提供重要的資源[7]。本研究根據抑郁癥在中醫中的不同證型，選用柴胡、貫葉金絲桃、郁金、連翹、生曬參、五味子、炒梔子、巴戟天、菟絲子、薄荷等15味中藥組成的3個中藥方，治則分別為：疏肝解郁，鎮靜安神;疏肝解郁，益氣振陽;養心安神，益氣振陽，經中醫臨床專家論證后開展抗抑郁作用的比較研究，旨在探索新型高效能、副作用小的抗抑郁中藥，為抗抑郁新藥研發提供參考。

1 材料

1.1? 實驗儀器

小鼠懸尾實時檢測分析系統（中國醫學科學院藥用植物研究所、中國航天員中心、北京康森益友科技有限公司共同研發，型號：KSXS01）;小鼠強迫游泳儀（中國醫學科學院藥用植物研究所、中國航天員中心、北京康森益友科技有限公司共同研發，型號：KSQT6）;小鼠自主活動實時檢測分析系統（中國醫學科學院藥用植物研究所、中國航天員中心、西南醫科大學、北京康森益友科技有限公司共同研發，型號：KSYY-KC）;DT-1TB電子體溫計（上海醫用儀表廠）;AL104電子天平（上海梅特勒-托利多儀器有限公司）。

1.2? 實驗動物

健康雄性ICR小鼠130只，SPF級，體質量18～20 g，由北京維通利華實驗動物技術有限公司提供[許可證號：SCXK（京）2016-0006]。動物購入后飼養于中國醫學科學院藥用植物研究所動物房[SYXK（京）2018-0020]，倫理委員會審批號：SLXD-201803170028。實驗室溫度22～25 ℃，明暗周期12 h/12 h。動物分籠飼養，每籠5只，所有動物均可自由獲得水和食物。本實驗所用動物及相關處置符合動物福利的要求，通過中國醫學科學院北京協和醫學院藥用植物研究所實驗動物管理與動物福利委員會的審查批準。

1.3? 實驗藥物

鹽酸帕羅西汀（中國食品藥品檢定研究院，批號100357-201102）;鹽酸阿米替林片（湖南洞庭藥業股份有限公司，批號B121131）;處方一、處方二、處方三濃縮提取的干膏（北京振東光明藥物研究院有限公司），處方一：柴胡、貫葉金絲桃、郁金、合歡皮、梔子、薄荷、香附、丹參;處方二：柴胡、貫葉金絲桃、郁金、五味子、炒梔子、薄荷、菟絲子、巴戟天、生曬參;處方三：菟絲子、巴戟天、人參、葛根、太子參。3個組方的干膏制備方法簡述如下：（1）將各方中藥材洗凈碾碎后放入容器內備用。（2）加入10倍量的蒸餾水浸泡4～5 h后，煮沸3～4 h過濾，第二次再加入5～10倍量蒸餾水煮沸2～3 h，過濾;第三次加入6～8倍量蒸餾水煮沸1～2 h，過濾;合并過濾液;濾液濃縮至相對密度約為1.28的浸膏備用。（3）將浸膏60 ℃真空干燥得干浸膏，粉碎后過100目篩，加入輔料備用。苦味酸（成都格雷西亞化學技術有限公司，批號201209135）;利血平（Sigma試劑公司，批號1001532801）。

2 方法

2.1? 實驗動物分組

動物適應性飼養3 d后，將實驗動物按體質量隨機分為13組：對照組、模型組、阿米替林組、帕羅西汀組、處方一低、中、高濃度組（2.5、7.5、22.5 g/kg）（相當生藥量）、處方二低、中、高濃度組（2.5、7.5、22.5 g/kg）（相當生藥量）、處方三低、中、高濃度組（2.5、7.5、22.5 g/kg）（相當生藥量）。動物按相應分組預防給藥2周，分別于給藥7 d、14 d進行行為學測試，測試期間繼續灌胃。

2.2? 小鼠懸尾檢測[8]

將小鼠尾端（約距尾尖1 cm處）用膠布固定并使其頭部向下，呈倒懸掛懸空狀態，小鼠掙扎時的張力變化信號由壓力傳感器接收，通過信號調理單元和采集傳輸電路，將數字化后結果送往PC機。小鼠適應2 min后，系統自動記錄4 min內小鼠的累計不動時間[9]。動物分組、給藥方式、劑量及時間同“2.1”項。于第7天和第14天給藥后1 h進行懸尾測試。

2.3? 小鼠強迫游泳檢測

小鼠懸尾檢測結束次日，進行小鼠強迫游泳檢測[10]。動物分組、給藥方式、劑量及時間同“2.1”項。該實驗利用強迫游泳實驗計算機實時檢測分析處理系統，由實驗者設置實驗參數、幾何和照度標定，然后將小鼠放入實驗裝置中（高20 cm，直徑18 cm，水深12 cm，水溫23～25 ℃）。小鼠適應2 min后，分析處理系統將自動記錄4 min內小鼠的累計不動時間和游泳距離。

2.4? 小鼠利血平拮抗實驗

強迫游泳實驗后隔天進行小鼠利血平拮抗實驗，利血平實驗主要根據文獻所描述的方法進行[11]。動物分組、給藥方式、劑量及時間同“2.1”項。末次給藥1 h后，對照組予以注射相同體積的溶劑，其余各組均按2 mg/kg腹腔注射利血平。

2.4.1? 自主活動檢測? 在統計眼瞼下垂度之后進行小鼠活動度的測試。實驗者將小鼠放置于自主活動測試箱中，測定其在10 min內運動時間、中央區時間等多個指標。

2.4.2? 體溫觀察? 對小鼠進行腹腔注射利血平4 h后，檢測肛溫。實驗者將體溫計探頭插入小鼠肛門內約1.5 cm，溫度計上讀數不再閃爍時為小鼠體溫。

2.4.3? 眼瞼下垂度的觀察? 完成腹腔注射利血平后1 h可評估小鼠眼瞼下垂度。觀測小鼠眼瞼下垂度時，將小鼠豎起，觀察15 s[12]，統計眼瞼下垂度，眼閉1/4為1分，眼閉1/2為2分，眼閉3/4為3分，全閉為4分[13]。

2.5? 統計學方法

采用SPSS 19.0中的t檢驗和單因素方差分析對數據進行處理，實驗結果以“x±s”表示，P<0.05表示差異有統計學意義。

3 結果

3.1? 對小鼠懸尾不動時間的影響

在預防給藥7 d后，與對照組相比，陽性藥阿米替林、帕羅西汀以及處方一的低濃度（2.5 g/kg），處方二的中、高濃度（7.5、22.5 g/kg）和處方三的中、高濃度（7.5、22.5 g/kg）均可以顯著縮短小鼠懸尾不動時間（P<0.05，P<0.01）。在預防給藥14 d后，與對照組相比，各陽性藥組與處方一的低、高濃度（2.5、22.5 g/kg），處方二的低、中、高濃度（2.5、7.5、22.5 g/kg）以及處方三的低、中濃度（2.5、7.5 g/kg）顯著縮短了小鼠的懸尾不動時間（P<0.05，P<0.01）。見圖1。

3.2? 對小鼠強迫游泳實驗的影響

在預防給藥7 d后，與對照組相比，阿米替林、處方二的中濃度（7.5 g/kg）縮短了小鼠強迫游泳不動時間（P<0.05），阿米替林、帕羅西汀以及處方二的中濃度（7.5 g/kg）還顯著增加了小鼠的游泳距離（P<0.01）。在預防給藥14 d后，與對照組相比，阿米替林、帕羅西汀和處方一的低、中、高濃度（2.5、7.5、22.5 g/kg）以及處方二的低、中濃度（2.5、7.5 g/kg）均可顯著縮短強迫游泳不動時間（P<0.05，P<0.01）以及增加小鼠的游泳距離（P<0.05）。見圖2。

3.3? 利血平拮抗作用

3.3.1? 對利血平所致小鼠運動不能的影響? 與對照組相比，模型組的運動時間明顯減少（P<0.01）。與模型組相比，阿米替林、帕羅西汀，處方一的低濃度（2.5 g/kg），處方二的低濃度（2.5 g/kg）以及處方三的低、高濃度（2.5、22.5 g/kg）均能有效對抗利血平所致小鼠運動不能，顯著增加其運動時間（P<0.05）。見圖3A。

3.3.2? 對利血平所致小鼠體溫下降的影響? 與對照組相比，模型組小鼠的體溫出現明顯下降（P<0.01）。與模型組相比，阿米替林、帕羅西汀，處方一的高濃度（22.5 g/kg）、處方二的高濃度（22.5 g/kg）、處方三的高濃度（22.5 g/kg）均能顯著逆轉利血平所致小鼠體溫下降（P<0.05，P<0.01）。見圖3B。

3.3.3? 對利血平所致小鼠眼瞼下垂的影響? 與對照組相比，模型組小鼠眼瞼下垂度明顯增加（P<0.01）。與模型組相比，阿米替林、帕羅西汀，處方一的高濃度（22.5 g/kg），處方二的低、中濃度（2.5 g/kg、7.5 g/kg）和處方三的低、中、高濃度（2.5、7.5、22.5 g/kg）均對利血平所致小鼠眼瞼下垂有對抗作用（P<0.05，P<0.01）。見圖3C。

3.4? 3個處方抗抑郁作用比較

3個處方的作用比較結果顯示，在預防給藥7 d后，處方二在懸尾、強迫游泳中均表現出明顯的抗抑郁作用。在預防給藥14 d后，處方二在懸尾、強迫游泳及利血平拮抗實驗中均表現了較好的抗抑郁效果。

處方一和處方三也表現了一定的抗抑郁癥作用，但是效果不如處方二好。在預防給藥7 d后，處方一在懸尾實驗中顯示出抗抑郁作用，但在強迫游泳實驗中無效;預防給藥14 d后，處方一在懸尾、強迫游泳和利血平拮抗實驗中均表現出不同程度的抗抑郁作用。處方三預防給藥7 d或14 d后在懸尾實驗、利血平拮抗實驗中均表現出一定的抗抑郁作用。但是無論預防給藥7 d還是14 d，處方三在強迫游泳實驗中均未表現出抗抑郁作用。

4 討論

抑郁癥是一種非常嚴重且常見的慢性疾病[14-15]，它的出現和急劇升高的患病率給臨床治療帶來了新的挑戰。盡管傳統的抗抑郁藥能夠減輕抑郁癥發病率和減少抑郁癥復發率，但往往伴隨著嚴重的副作用[16-17]。因此，尋求具有高療效和少副作用的新型藥物是治療抑郁癥迫在眉睫的任務。目前國內外研究發現，中醫藥在臨床中防治抑郁癥效果顯著，逐步成為臨床治療抑郁癥的一種重要診療方案[18]。中醫理論認為，抑郁癥多屬于“郁證”范疇，根據中醫辨證施治原則，將抑郁癥分為肝氣郁結、肝郁化火、心脾兩虛、氣滯血瘀、陰虛火旺等證型[19]。傳統治療抑郁癥的中藥處方大多以疏肝解郁為主要治則，然而臨床中抑郁癥的發病往往不是單一證型，常見多種證型復合。因此，本實驗根據3種治則：疏肝解郁，鎮靜安神;疏肝解郁，益氣振陽;養心安神，益氣振陽，組配了3個中藥處方，以期探討此3種治則下的最優治則組方。

懸尾實驗及強迫游泳實驗是經典的動物行為實驗，常用于抗抑郁藥物的初篩及動物抑郁樣行為的評價[20-21]。兩種實驗的基本原理都是將動物置于不可回避的環境中，通過記錄動物不動時間所反映的行為絕望狀態來評價其抑郁程度。懸尾實驗不僅是一種應激性抑郁動物模型的造模方法，也是抑郁動物模型常用的檢測方法之一[22]。懸尾實驗可以篩選出5-HT和NE再攝取抑制劑以及選擇性5-HT再攝取抑制劑等抗抑郁藥物，強迫游泳實驗可以篩選GABA受體拮抗劑，二者結合具有較強篩選能力。本研究中，3個處方給藥組及陽性藥組均能顯著縮短小鼠懸尾不動時間，提示3個處方均具有一定的抗抑郁作用。在強迫游泳實驗中，處方二不論預防給藥7 d還是14 d，均能明顯改善小鼠在強迫游泳實驗中的抑郁樣行為，但處方一給藥14 d后才能起效，而處方三不論給藥7 d還是14 d，均不能改善小鼠在強迫游泳實驗中的抑郁樣行為。這些結果提示，3個處方相比，處方二是最佳抗抑郁方。

利血平拮抗模型為最早用于抗抑郁藥研究的藥物誘導型動物模型，利血平致抑郁樣模型可以復制抑郁癥的某些病理特征，其誘發動物的行為性抑郁是通過降低中樞神經系統的單胺類神經遞質來實現的。操作簡易，常用于藥物的初篩[23-24]。本研究中，3個處方均可不同程度地逆轉利血平所導致的小鼠體溫下降;均能有效對抗利血平所導致小鼠運動不能，增加運動時間;均能顯著對抗利血平所導致的小鼠眼瞼下垂。說明3個處方對利血平拮抗實驗均具有不同程度的改善作用。

3個處方的比較中我們發現，處方二無論給藥時間長短，在3種檢測方法中均有穩定和明顯的抗抑郁作用，且給藥7 d就效果顯著，說明處方二抗抑郁起效快、效果好，從現代藥理學角度初步確定了該處方為主治抑郁癥的3個處方中的最優方。有報道[25]指出，抗抑郁中藥的應用與研究通常基于臨床中醫對于抑郁癥病因病機的認識，一般以“疏肝解郁”為基本治則，其中最具代表性的單味中藥有柴胡、郁金、薄荷、梔子等。處方一與處方二比較，兩方均以疏肝解郁為基本治則，均配伍了柴胡、貫葉金絲桃、郁金、薄荷、梔子。從現代藥理學研究角度出發，柴胡中的柴胡皂苷a可通過調節炎癥因子及相關通路，調節神經遞質水平，上調神經營養因子的表達，改善神經元細胞凋亡，調節下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能，從而發揮抗抑郁作用[26]。郁金可通過調節單胺類物質，干預多巴胺能神經突觸該類通路發揮抗抑郁作用[27]。梔子中的西紅花苷-1可能是其主要抗抑郁活性成分，可調節抑郁癥動物海馬區的神經因子或單胺類神經遞質[28]。處方二在疏肝解郁治則的基礎上新添菟絲子和巴戟天兩味中藥，分別有“補益肝腎”和“益氣振陽”的功效，目前研究[29]表明，菟絲子丸加味治療更年期綜合征患者的焦慮及抑郁癥狀療效顯著，在臨床中具有較高的應用價值。巴戟天提取物巴戟天多糖能夠減輕抑郁癥大鼠體內氧化應激反應，減輕海馬區神經元損傷，改善抑郁癥模型大鼠認知行為障礙[30]。巴戟天多聚糖還可以通過上調動物血清維生素D水平來發揮抗抑郁的作用[31]。處方二中加入菟絲子和巴戟天，可達到更好的抗抑郁癥作用。處方二與處方三比較，兩方均采用了益氣振陽的治則，配伍了菟絲子和巴戟天兩味藥物，但處方三還加入補虛扶正的人參、太子參，其組方目的重在補氣振陽，未能兼顧疏肝解郁的功效，所以效果不如處方二。本研究認為，處方二抗抑郁效果最好，其有效機制可能與處方二在“疏肝解郁”的基礎上兼用“益氣振陽”的治療方法，增加補氣振陽的藥物有關。中醫學認為，腎陽為人體生命活力的根本，陽氣衰微，則氣化無力，臟腑功能衰退，從而出現情緒低落、記憶力下降、注意力不集中、思維遲緩、反應下降以及意志減退等焦慮和抑郁癥狀[32]。清代醫家張志聰在《黃帝內經素問集注》中論述：“陽氣者，內養五臟之神，出而榮養筋骨”，“陽氣者，水谷之精也，故先養于五臟之神”。指出陽氣具有溫暖臟腑、營養神志的作用。故陽氣不足，是抑郁癥不可忽視的病理基礎。運用中醫理念治療抑郁癥，不僅應從“凡郁皆肝病”，疏肝理氣，寧心安神的傳統辨證思路著手，也應該重視整體機體陰陽偏勝偏衰的病理現象。

綜上，抑郁癥是一種發病機制不明、發病率高、危害大的人類心理健康疾病，高效低毒防治藥物的研發成為亟待解決的問題[33]。本研究通過3種經典的抑郁動物行為檢測方法直觀評價了3種中藥方的抗抑郁效果，并篩選出了改善抑郁效果明顯的處方二，為后續研究處方二的抗抑郁作用機制奠定基礎，為研發新型抗抑郁中藥提供一定的科學依據。

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