正清風痛寧聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的Meta分析

陳宏道 謝師旅 丁一帆 冷文飛 蔣曉鳳

【摘 要】目的：系統評價正清風痛寧聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的效果。方法：通過中國知網、維普、萬方、SinoMed以及PubMed外文數據庫檢索從建庫到2020年9月的文獻，收集關于正清風痛寧聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的臨床隨機對照試驗。由2位研究人員對文獻進行篩選、資料提取并評價偏倚風險后，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果： 納入12個隨機對照試驗（RCT），共1097例患者，Meta分析結果顯示臨床有效率（OR=2.82，95%CI[1.94，4.09]，P<0.00001）;晨僵時間（MD=-16.03，95%CI[-30.50，-1.56]，P=0.03），平均握力（MD=-2.39，95%CI[-10.90，6.11]，P=0.58），關節壓痛數（MD=-1.38，95%CI[-3.18，0.41]，P=0.13），關節腫脹數（MD=-1.26，95%CI[-2.68，0.16]，P=0.08），血沉（MD=-7.70，95%CI[-11.89，-3.50]，P=0.0003），類風濕因子（MD=-11.99，95%CI[-18.21，-5.77]，P=0.0002），不良反應（MD=0.55，95%CI[0.38，0.78]，P=0.001）;提示臨床有效率、晨僵時間、血沉、類風濕因子、不良反應發生率差異明顯，具有統計學意義;但平均握力、關節壓痛數、關節腫脹數差異不明顯，不具有統計學意義。結論： 正清風痛寧聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎能提高臨床有效率，降低晨僵時間、血沉、類風濕因子，減輕不良反應。

【關鍵詞】 正清風痛寧;甲氨蝶呤;類風濕關節炎;Meta分析

【中圖分類號】R593.22?? 【文獻標志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517（2021）16-0061-07

Meta-analysis of Zhengqingfengtongning combined with methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis

CHEN Hongdao1 XIE Shilv1 DING Yifan1 LENG Wenfei2 JIANG Xiaofeng2*

1.Hunan University of Chinese Medicine，Changsha 410000，China;

2.Traditional Chinese medicine hospital Dianjiang Chongqing，Dianjiang 408300，China

Abstract：

Objective To systematically evaluate the effect of Zhengqingfengtongning combined with methotrexate on rheumatoid arthritis.Methods? The literatures from the establishment of CNKI， VIP， Wanfang， SinoMed and PubMed foreign language databases to September 2020 were searched， and the clinical randomized controlled trials of Zhengqingfengtongning combined with methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis were collected. Two researchers screened the literature， extracted the data and evaluated the bias risk， and then used RevMan5.3 software for Meta-analysis.Results Twelve randomized controlled trials （RCT），including 1097 patients，were included.Meta-analysis showed clinical effective rate（OR=2.82，95%CI[1.94，4.09]，P<0.00001）.Morning stiffness time（MD=-16.03，95%CI[-30.50，-1.56]，P=0.03），average grip strength（MD=-2.39，95%CI[-10.90，6.11]，P=0.58），joint tenderness（MD=-1.38，95%CI[-3.18，0.41]，P=0.13），joint swelling（MD=-1.26，95%CI[-2.68，0.16]，P=0.08），ESR（MD=-7.70，95%CI[-11.89，-3.50]，P=0.0003），rheumatoid factor（MD=-11.99，95%CI[-18.21，-5.77]，P=0.0002），adverse reactions （MD=0.55，95%CI[0.38，0.78]，P=0.001）.It is suggested that the clinical effective rate， morning stiffness time， erythrocyte sedimentation rate， rheumatoid factor and adverse reaction rate are obviously different and have statistical significance However， the average grip strength， joint tenderness and joint swelling were not significantly different.Conclusion? Zhengqingfengtongning combined with methotrexate can improve the clinical effective rate， reduce morning stiffness time， erythrocyte sedimentation rate， rheumatoid factor and reduce adverse reactions.

Keywords：Zhengqingfengtongning; Methotrexate; Rheumatoid Arthritis; Meta Analysis

類風濕關節炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種以對稱性多關節炎為主要臨床表現的自身免疫性疾病，以關節滑膜慢性炎癥、關節的進行性破壞為特征[1]。世界上有0.5%～1%的成年人患有RA[2]，中國大陸地區的發病率為0.42%，患病總人數達500萬[3]。甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）是歐洲抗風濕病聯盟2019年版RA用藥建議里首選的治療藥物[4]，根據該指南，如無明顯禁忌證，RA初始治療藥物應包括MTX，但是MTX存在起效時間長、不良反應發生率較高等缺陷[5]。

正清風痛寧是《類風濕關節炎病證結合診療指南》推薦的中成藥[6]，青藤堿是其主要成分，具有消炎、止痛、免疫抑制等作用。目前，臨床廣泛應用正清風痛寧聯合MTX治療RA，前期循證研究[7-8]顯示，單用正清風痛寧或配合西藥治療RA具有良好療效，可明顯改善血沉、降低西藥不良反應的發生率。本研究運用Meta分析的方法系統評價正清風痛寧聯合MTA治療RA的安全性和有效性，為臨床應用提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 通過中國知網、維普、萬方、SinoMed以及PubMed外文數據庫檢索從建庫到2020年9月的文獻。

1.1.1 中文數據庫檢索策略 ①“正清風痛寧”;②“聯合”或“配合”或“結合”; ③“甲氨蝶呤”;④“類風濕關節炎”或“尪痹”或“類風濕性關節炎”;⑤包括①②③④， 主題詞與自由詞組合。

1.1.2 英文數據庫檢索策略 ①“Zhengqingfengtongning”;②“Combination therapy”or“Combined with”or“Combine”;③“Methotrexate”; ④ “Rheumatoid arthritis”;⑤包括①②③④， 組內用“OR”連接， 組間用“AND”連接。

1.2 文獻入組標準

1.2.1 納入標準 ①納入文獻采用1987年美國風濕病學會關于RA的診斷標準[9];②研究方法為RCT的文獻;③干預措施： 對照組用MTX治療;試驗組在對照組基礎上加用正清風痛寧;兩組可聯用葉酸片。

1.2.2 排除標準 ①發表重復、動物研究和綜述類文獻;②對照組、試驗組例數均<30例;③不符合RCT;④試驗組中聯合其他改善病情藥或雷公藤制劑等中成藥。

1.3 文獻篩選與質量評價 由2位研究人員依照標準對檢索的文獻進行獨立篩選，意見不一致時通過討論或由第3方協助裁定，并決定最終納入文獻。文獻質量按照Cochrane風險評價表評價。

1.4 統計學方法 通過RevMan5.3軟件進行Meta分析：當納入的各研究間具有同質性時（即P>0.1或I2≤50%），采用固定效應模型;當研究結果間具有異質性時（即P<0.1或I2>50%），選用隨機效應模型。分類變量采用比值比（OR），連續性變量采用均方差（MD），用95%CI表示各效應量。用漏斗圖評估發表偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果 共檢索出相關文獻385篇，按照標準最終納入15個RCT[10-21]。文獻篩選流程及結果如圖1所示。

2.2 納入文獻基本特征 納入的12篇文獻總病例數1097例，其中試驗組578例，對照組519例。其基本特征見表1。

2.3 納入文獻的質量評價 文獻質量應用Cochrane風險評價表評價。隨機化方法：1篇采用隨機數字表法[19]，其余11篇僅提及隨機但未介紹具體方法;分配隱藏、盲法、選擇性報告、其他偏倚：12篇均未提及;結果數據不完整：12篇均完整報道了研究結果。質量評價顯示納入的研究質量較低。如圖2、圖3所示。

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床有效率 納入文獻12篇，1097個研究對象，合并分析總異質性較小（P=0.13，I2=33%），故分析用固定效應模型，結果顯示：試驗組治療RA能明顯提高臨床有效率（OR=2.82，95%CI[1.94，4.09]，P<0.00001），差異有統計學意義。如圖 4所示。

2.4.2 晨僵時間 納入8篇文獻，763個研究對象，合并分析顯示存在異質性（P<0.00001，I2=95%），故分析用隨機效應模型，結果顯示：試驗組治療RA能明顯降低晨僵時間（MD=-16.03，95%CI[-30.50，-1.56]，P=0.03），差異有統計學意義。如圖 5所示。

2.4.3 平均握力 納入6篇文獻，505個研究對象。合并分析顯示存在異質性（P<0.00001，I2=98%），故分析用隨機效應模型。結果顯示：試驗組治療RA不能明顯增強平均握力（MD=-2.39，95%CI[-10.90，6.11]，P=0.58），差異無統計學意義。如圖 6所示。

2.4.4 關節壓痛數 納入7篇文獻，577個研究對象。合并分析顯示存在異質性（P<0.00001，I2=94%），故分析用隨機效應模型。結果顯示：試驗組治療RA不能減少關節壓痛數（MD=-1.38，95%CI[-3.18，0.41]，P=0.13），差異無統計學意義。如圖 7所示。

2.4.5 關節腫脹數 納入8篇文獻，763個研究對象。合并分析顯示存在異質性（P<0.00001，I2=96%），故分析用隨機效應模型。結果顯示：試驗組治療RA不能減少關節腫脹數（MD=-1.26，95%CI[-2.68，0.16]，P=0.08），差異無統計學意義。如圖 8所示。

2.4.6 血沉 納入10篇文獻，959個研究對象。合并分析顯示存在異質性（P<0.00001，I2=88%），故分析用隨機效應模型。結果顯示：試驗組治療RA能降低血沉（MD=-7.7，95%CI[-11.89，-3.50]，P=0.0003），差異有統計學意義。如圖 9所示。

2.4.7 類風濕因子 納入9篇文獻，887個研究對象。合并分析顯示存在異質性（P<0.00001，I2=86%），故分析用隨機效應模型。結果顯示：試驗組治療RA能降低類風濕因子（MD=-11.99，95%CI[-18.21，-5.77]，P=0.0002），差異有統計學意義。如圖 10所示。

2.4.8 不良反應 納入9篇文獻，888個研究對象。合并分析顯示各組之間異質性較小（P=0.50，I2=0%），故分析用固定效應模型。結果顯示：試驗組治療RA能減少不良反應（MD=0.55，95%CI[0.38，0.78]，P=0.001），差異有統計學意義。如圖 11所示。

2.5 發表偏倚分析? 應用Revman5.3對納入文獻通過繪制漏斗圖進行偏倚風險評估。以臨床有效率為評價指標，結果表明漏斗圖不對稱，提示可能存在發表偏倚。如圖12所示。

3 討論

RA是一種自身免疫性疾病，中醫屬“尪痹”范疇，發病率高且有一定的致殘率，發病機制尚未完全明確，目前認為免疫紊亂可能是其發病機制[22]。當前對RA尚無根治方法，屬于臨床難治性疾病之一，臨床主要有西醫治療和中醫治療兩種方法，西醫治療常用非甾體類抗炎藥、抗風濕藥、糖皮質激素、小分子靶向藥、生物制劑等藥物治療，中醫治療多用中藥提取物、湯劑、針灸等，充分運用中西醫方法聯合治療對改善RA患者病情有重要作用。

MTX是常用抗風濕藥物，有良好的免疫抑制和抗炎作用，目前小劑量MTX是臨床治療RA的首選藥，但臨床上其有效率只能達到60%左右，且有30%～40%患者服用MTX后出現不良反應[23]，因此臨床上治療RA多采用MTX聯合其他藥物治療，以增強有效率和降低不良反應。正清風痛寧是《類風濕關節炎病證結合診療指南》推薦的中成藥[6]，臨床療效較好，其主要不良反應是皮疹，臨床應用后應留觀半小時左右，確定是否發生不良反應。目前，正清風痛寧聯合MTX治療RA已在臨床上廣泛應用，且在RA的治療中有一定的療效，有研究[24]顯示兩者聯合應用具有協同作用，能增強抗炎作用和降低不良反應。

此次Meta分析結果表明，試驗組能明顯提高臨床有效率，降低晨僵時間、血沉、類風濕因子、不良反應發生率;但平均握力、關節壓痛數、關節腫脹數與對照組無明顯差異。因此，正清風痛寧聯合MTX治療RA療效顯著，兩藥合用增強了協同作用，能明顯提高臨床療效，降低藥物的毒副作用，具有較好的安全性。

本研究有不足之處，如納入文獻的分配隱藏、盲法處理等不清楚，大部分隨機分配方法描述不詳，因此納入研究的高質量文獻較少，其中只有1篇文獻描述使用隨機數字表法，其余11篇文獻僅提及使用隨機方法;受文獻質量的影響，本Meta分析存在局限性，臨床試驗的設計應該吸取上述不足，真正做到隨機分配、分配隱藏、詳細記錄試驗過程中的重要信息，希望更多的臨床研究者應用更嚴格的研究方法對正清風痛寧聯合MTX治療RA療效的觀察，以期報道更高質量的臨床觀察文獻。

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（收稿日期：2021-01-13 編輯：陶希睿）

基金項目：重慶市衛生健康委中醫藥科研項目（2019ZY023377）;重慶市墊江縣科技項目（djkjxm2020shmskjcxyw010，djkjxm2020shmskjcxyw011）。

作者簡介：陳宏道（1995-），男，漢族，碩士研究生在讀，中醫師，研究方向為中醫藥治療風濕病。E-mail：2284017989@qq.com

通信作者：蔣曉鳳（1986-），女，漢族，本科，主治中醫師，研究方向為中醫藥治療風濕免疫疾病。E-mail：569713056@qq.com