調肝益氣定悸方治療陣發性心房顫動合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的單病例隨機對照臨床研究

毛 婷，張京春，張 珊，艾玉珍，潘 秋，劉 蓓

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)可增加高血壓、心律失常、冠心病、慢性心力衰竭、糖尿病及腦卒中等心腦血管疾病發病率和死亡率的風險，嚴重影響病人生活質量甚至危及生命[1]。心律失常是OSAHS常見的并發癥，OSAHS相關常見的心律失常包括竇性心動過緩、室性期前收縮、病態竇房結綜合征、心房顫動及夜間心源性猝死等。而心房顫動是臨床最常見的心律失常類型之一。冠心病、高血壓、慢性心力衰竭、心肌梗死、糖尿病、老年、肥胖等作為心房顫動的危險因素，也與OSAHS有密切關系[2-4]。陣發性心房顫動本身易反復發作且無規律，OSAHS能夠促進或加重心房顫動的發生和復發。目前陣發性心房顫動合并OSASH缺乏有效治療藥物，心房顫動治療達標率存在嚴重不足，常用的轉復心房顫動藥物(如胺碘酮、普羅帕酮)可能會引起其他的心律失常，且不易維持竇性心律。射頻消融術、手術等治療存在明顯局限性及不可預知風險，且依從性較差。而在疾病早期采用中藥治療有望提高心房顫動總體療效，緩解癥狀，降低復發率，減緩合并癥進展，改善預后。同時，中藥可降低陣發性心房顫動合并OSAHS的致死、致殘風險，還可降低治療費用。

單病例隨機對照試驗研究設計是在同一病人身上進行反復多次的交叉對照試驗，觀察病人對干預措施的反應，評價某種藥物與安慰劑或另一種藥物比較的療效，優選對于該病人最佳的治療措施[5-6]，從而指導病人后續的臨床治療[7]。單病例隨機對照試驗的個體化治療理念與中醫辨證論治有相通之處。不僅遵循了傳統的隨機對照原則，該試驗結果也可合并進行統計學分析，得出具有普遍意義的結論[8]。隨著臨床治療技術的發展，心房顫動的治療模式翻開了新篇章，但目前的臨床實踐中仍有眾多問題缺乏臨床研究循證依據。因此，本研究旨在探索適用于評價中醫藥治療陣發性心房顫動合并OSAHS的臨床研究方法，同時評價調肝益氣定悸方在預防心房顫動復發、減少心房顫動發作頻率及縮短心房顫動持續時間、改善臨床癥狀等方面的療效。本研究已獲得中國中醫科學院西苑醫院倫理委員會批準，且已完成在中國臨床試驗注冊平臺(Chinese Clinical Trial Registry，CHiCTR)的臨床試驗注冊(注冊號ChiCTR1900025229)。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 陣發性心房顫動診斷標準參照第8版《內科學》[9]及中華醫學會心電生理和起搏分會、中國醫師協會心律學專業委員會發表的《心房顫動：目前的認識和治療建議(2018)》[10]。陣發性心房顫動為持續時間<7 d，能自行緩解或干預后終止的心房顫動。

OSAHS診斷標準參照中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)》[11]：主要根據病史、癥狀體征和多導睡眠監測(PSG)結果診斷。根據OSAHS嚴重程度分為輕度[呼吸暫停低通氣指數(AHI) 5～15次/h]、中度(15次/h30次/h)。

氣虛血瘀證參考《中醫病證診斷療效標準》[12]與中華中醫藥學會發布的《中醫內科常見病診療指南·中醫病證部分》[13]對中醫臨床證候進行歸類。主證：心悸；兼證：氣短，胸悶，胸痛陣發，頭暈，神疲乏力，自汗或盜汗，失眠多夢，面唇紫暗，舌質暗淡或有瘀斑，脈促或結代。具備主證，伴或不伴兼證即可診斷。

1.2 納入標準 符合上述診斷標準；心房顫動頻繁發作≥2次/月且心房顫動病史1年以上；年齡18～85歲；性別不限；受試者知情，同意參與試驗并自愿簽署知情同意書。

1.3 排除標準 中樞性、混合性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征者；阻塞性、限制性肺通氣功能障礙，嚴重肺部感染者；長期規律服用鎮靜安眠藥者；未控制的嚴重甲狀腺功能異常者；已知肝腎功能不全者；合并有造血系統、神經系統等嚴重原發性疾病及惡性腫瘤者；急性心肌梗死、嚴重心功能不全及其他器質性心臟病引起的嚴重心律失常者；明顯血流動力學不穩定，近3個月內發生急性腦血管意外或行重大手術者；植入起搏器或圍術期者；妊娠、準備妊娠或哺乳期者；近3個月內參加過其他臨床試驗者；不愿參與試驗或估計依從性差者；一輪試驗的兩個洗脫期結束后心房顫動發作頻率均少于2次/月。

1.4 脫落標準 ①受試者依從性差，試驗期間擅自更換藥物者或自行退出者；②觀察中自然脫落、失訪或不能完成至少兩輪試驗者，或臨床資料欠缺影響療效和安全性評價者；③發生嚴重不良反應或不良事件、并發癥或嚴重病理改變，不宜繼續試驗者。當受試者脫落后，研究者應盡可能聯系受試者，盡力完成所需的評估項目，同時記錄脫落原因。

1.5 一般資料 16例受試者來源于2019年4月—2019年9月中國中醫科學院西苑醫院心血管科門診。每例受試者進行三輪兩周期隨機雙盲對照試驗，每輪均包含試驗期與對照期，每個觀察期間均設置洗脫期。受試者的用藥順序均經隨機化確定。由獨立的統計人員采用SAS 9.4軟件的PROC PLAN程序隨機生成，試驗用藥順序由SAS 9.4軟件產生隨機編碼表，例如BA—AB—BA 或AB—BA—BA。用藥交替順序作為一級盲底，A、B相應代表的藥物作為二級盲底，均由第三方獨立保管。由獨立的統計人員采用SAS 9.4軟件生成隨機數字，根據隨機數字對試驗藥與安慰劑進行分組編號包裝。研究者根據受試者入組的先后順序，按從小到大的序號依次發放藥物。

1.6 治療方法 試驗期給予調肝益氣定悸顆粒(甘松15 g，延胡索15 g，仙鶴草15 g，白蒺藜10 g，煅牡蠣30 g，酸棗仁15 g，炙甘草12 g，黨參15 g，麥冬10 g，白芍15 g，桂枝6 g)；對照期給予等劑量安慰劑(5%原藥+95%糊精)免煎顆粒，以上藥物均為每次1袋，每日2次水沖服。試驗藥與對照藥均由四川新綠色藥業科技發展股份有限公司提供。每個受試者將進行三輪兩周期治療，前3周為治療期，第4周為洗脫期，觀察時間共23周。試驗藥與對照藥的使用順序為隨機雙盲。每輪試驗的洗脫期結束后心房顫動發作≥2次/月的接著進入下一輪試驗。每個治療階段末進行病癥信息及療效指標采集。

1.7 觀察指標 完成試驗的病例各進行6次隨訪。每次隨訪內容包括對心房顫動發作次數及持續時間(心房顫動負荷)、心率變異性、臨床癥狀療效、中醫證候療效、心房顫動特異生活質量評估量表(AFEQT)評分、睡眠呼吸暫停低通氣次數或時間等相關指標進行記錄、評價及檢測，并對藥物進行回收與發放，同時詢問及記錄用藥期間有無不良反應。分別于治療前后對受試者進行AFEQT問卷調查，評估其生活質量。AFEQT 包括癥狀、日常活動、治療焦慮、治療滿意度4個維度，主要用于評估受試者健康狀況和生活質量。安全性指標：分別于試驗前、試驗結束后檢測受試者血尿常規、肝腎功能，觀察記錄有無異常變化。若研究中出現不良反應或新發疾病，則應及時復查，并跟蹤記錄直至穩定或緩解。

1.8 評定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》(2002年版)[14]及國家中醫藥管理局發布的《中醫病證診斷療效標準》(2012年版)[12]進行。

1.8.1 臨床癥狀療效 臨床痊愈：臨床癥狀全部消失；顯效：心悸癥狀消失，心電圖或動態心電圖明顯改善，陣發性心房顫動發作基本控制或頻發轉為偶發；有效：心悸癥狀大部分消失，心電圖或動態心電圖有所改善，陣發性心房顫動發作較治療前減少50%以上，持續時間較治療前縮短50%以上，或頻發轉為多發，或多發轉為偶發；無效：心悸癥狀和心電圖或動態心電圖無變化或加重，或陣發性心房顫動轉為持續性心房顫動或永久性心房顫動。

1.8.2 中醫證候療效 療效指數=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。臨床痊愈：原有癥狀、體征基本消失，療效指數≥90%；顯效：原有癥狀、體征大部分消失或明顯減輕，療效指數70%～<90%；有效：與治療前相比，原有癥狀、體征減輕，療效指數30%～<70%；無效：原有癥狀、體征無好轉，療效指數<30%。

1.8.3 動態心電圖療效 顯效：陣發性心房顫動不發作或發作次數及持續時間減少80%以上；有效：陣發性心房顫動發作次數及持續時間減少50%以上；無效：陣發性心房顫動發作次數無變化或加重。

1.9 統計學處理 對臨床療效數據結果進行描述分析，當數據滿足正態分布時，將受試者三輪試驗的治療期和對照期的療效進行配對t檢驗。采用重復性測量方差分析考察分組和治療周期之間交互效應。當數據呈非正態分布時，進行單側(優效性檢驗)配對Wilcoxon秩和檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床資料及試驗完成情況 納入病例共16例，其中脫落1例，中止試驗2例，最后共13例完成三輪試驗觀察。1例病例脫落的原因為試驗周期較長受試者難以堅持隨訪。2例病例中止試驗的原因：1例是因合并的其他疾病突然惡化而住院，另1例是因自行臨時決定行射頻消融術治療(見表1)。16例中，男13例，女3例；年齡(64.13±13.60)歲；其中OSAHS輕度3例，中度9例，重度4例。

表1 受試者臨床資料及試驗完成情況

(續表)

2.2 療效觀察

2.2.1 心房顫動負荷 所有受試者入組時、根據試驗順序的每輪各期試驗末的心房顫動負荷情況詳見表2。如圖1所示，與入組時相比，所有受試者治療期心房顫動負荷明顯降低，差異有統計學意義(P=0.049)；對照期心房顫動負荷也有降低趨勢，但差異無統計學意義(P=0.115)；治療期與對照期心房顫動負荷相比差異無統計學意義(P=0.558)。與對照期相比，受試者4、受試者10、受試者11治療期心房顫動發作頻率明顯減少，持續時間(心房顫動負荷)明顯降低，差異均有統計學意義(P<0.05)，其余受試者治療期心房顫動負荷較對照期相比有降低趨勢，但差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 全部受試者入組時及治療后心房顫動負荷比較 單位：%

與入組時比較，＊P<0.05。

2.2.2 心率變異性 本研究中11例病人進行心率變異性檢測。心率變異性時域指標為全部竇性心搏RR間期的標準差(SDNN)、相鄰NN之差>50 ms的個數占總竇性心搏個數的百分比(PNN50)、相鄰RR間期差值的均方根(rMSSD)、三角指數的重復測量方差分析顯示試驗藥物分組與治療周期之間存在交互作用；RR間期平均值標準差(SDANN)的重復測量方差分析顯示試驗藥物分組與治療周期之間不存在交互作用。與治療前相比，治療后SDNN、SDANN、PNN50、rMSSD、三角指數均升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3～表8及圖2。

表3 11例受試者SDNN的重復測量方差分析結果

表4 11例受試者SDANN的重復測量方差分析結果

表5 11例受試者PNN50的重復測量方差分析結果

表6 11例受試者rMSSD的重復測量方差分析結果

表7 11例受試者三角指數的重復測量方差分析結果

表8 試驗藥物治療前后心率變異性比較(±s)

與治療前比較，＊P<0.05。

2.2.3 臨床癥狀療效 全部13例每輪受試者治療期與對照期的臨床癥狀療效合并后發現，與對照期相比，治療期的臨床癥狀療效總有效率明顯增加，差異有統計學意義(P=0.002)。詳見圖3。

2.2.4 中醫證候療效 13例受試者的每輪治療期與對照期的中醫證候療效相比，病例1、病例2、病例6、病例7、病例9、病例10、病例12治療期中醫證候療效均優于對照期，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見圖4。

與對照期比較，＊P<0.05。

2.2.5 生活質量評分 分別在入組時、服用試驗藥物后與服用對照藥物后對完成全部試驗的每例受試者進行生活質量評估，結果顯示，與對照期相比，病例1、病例2、病例3、病例5、病例9、病例10、病例11、病例12在治療期的生活質量評分升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見圖5。

與對照期比較，＊P<0.05。

2.2.6 多導睡眠監測相關指標 完成全部試驗的受試者行多導睡眠監測發現，與治療前相比，治療后多導睡眠監測相關指標AHI、氧減指數(ODI)、睡眠呼吸暫停/低通氣總次數、平均呼吸暫停/低通氣時間均降低，但差異均無統計學意義(P>0.05)，最低SaO2在治療后未見升高，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表9。

表9 13例受試者治療前后多導睡眠監測指標比較(±s)

2.3 療效揭盲 揭開二級盲底顯示A藥代表調肝益氣定悸顆粒，B藥代表安慰劑。其結果說明單病例隨機對照試驗用于中醫藥“病-證”療效評價可體現中醫辨證論治的個體化特色。

2.4 安全性評價 試驗前后受試者的血尿常規、肝腎功能均未見明顯異常改變，整個試驗過程中未觀察到不良事件發生。

3 討 論

張京春師從陳可冀院士從事宮廷醫學研究多年，在翻閱研究中醫經典及宮廷醫學基礎上，結合自身對心律失常疾病診療的多年臨床經驗，提出“百病從肝”“心病多氣郁”理論，針對現代社會的期前收縮、心房顫動等快速性心律失常病人普遍存在急躁、焦慮、緊張等，在益氣養陰、安神定悸法的基礎上進行處方優化，提出結合“從肝論治”治療心律失常，加用甘松、延胡索、酸棗仁、仙鶴草、炒蒺藜、煅牡蠣等調肝理氣、定悸之品，取得了較好的臨床療效。對于難治性、反復發作的心律失常善用蟲類藥物。組方思路是以治肝類藥物為主，加特色用藥，佐益氣滋陰、溫陽通脈、養心安神之品，必要時兼顧補益脾腎。常用的基礎方有四逆散和炙甘草湯加減。本課題組前期對治療期前收縮、心房顫動等快速性心律失常的233首確效處方進行數據挖掘，歸納總結出從肝論治是張京春主任醫師治療期前收縮、心房顫動等快速性心律失常的特色療法。同時，張京春認為OSAHS病機多為痰濕內聚，氣血阻滯，“初病在氣，久病在血”，臨床上以虛實兼夾為多見。運用甘松、延胡索等調肝理氣之品，行氣以化痰除濕，氣行則血行；黨參、黃芪等益氣健脾、健運中氣，以杜生痰之源。諸藥配伍，共奏祛痰行瘀之功，從而改善OSAHS 病人白天易犯困、乏力、注意力不集中等臨床癥狀。

本研究采用單病例隨機安慰劑對照雙盲設計評價調肝益氣定悸方的臨床療效，研究結果表明，調肝益氣定悸方能有效降低心房顫動負荷，即心房顫動發作次數及持續時間，7例治療后的中醫證候療效顯著。11例心率變異性指標SDNN、SDANN、rMSSD、三角指數均升高，8例生活質量明顯改善。同時，治療后多導睡眠監測相關指標AHI、ODI、睡眠呼吸暫停/低通氣總次數、平均呼吸暫停/低通氣時間較治療前相比均呈降低趨勢，但差異無統計學意義。雖然以上OSAHS相關指標改善不明顯，但受試者的日間嗜睡、夜間失眠癥狀有很大改善，說明調肝益氣定悸方可改善OSAHS相關臨床癥狀。

2020年美國心臟協會的科學聲明強調心房顫動綜合管理策略為“一個基石”“四大支柱”，即尋找和糾正心房顫動的可逆原因或加重因素；危險因素管理；卒中預防；心室率控制；節律控制[15]。陣發性心房顫動合并OSAHS病人臨床表現變化多端，且無規律發作，臨床常用的輔助檢查是24 h動態心電圖，但由于陣發性心房顫動發作本身無規律，24 h動態心電圖檢查可能捕捉心房顫動發作，其檢查結果未必能反映心房顫動發作的真實情況。故本研究選用心房顫動負荷作為主要療效評價指標，其定義為特定監測時期內病人處于心房顫動狀態時間的百分比。因為單病例隨機對照試驗的結局指標多為受試者自我觀察到的最重要的臨床癥狀，具有真實性及可信度。因此，本研究在指標選擇上選用臨床癥狀療效、中醫證候療效作為次要療效評價指標。單病例隨機對照試驗的優越性在于可由醫患雙方共同參與研究方法、結局指標的設定，使得病人能更主動地參與試驗，依從性好，可以長期堅持服藥。其結局指標多為受試者自我觀察的主觀數據，增加了指標及療效評價的可信度，這些指標往往是受試者認為最重要的癥狀，受試者主動的自我監測可切實地體現受試者在試驗期間的病情及指標變化，保證了試驗的科學性及真實性[16]。單個病例接受的治療與對照兩種干預措施的機會是均等的，可以較好地解決臨床試驗所面臨的醫學倫理問題。

本研究初步顯示單病例隨機對照試驗在探索慢性疾病的中醫臨床研究中的優勢，體現了中醫辨證論治個體化的本質特征，該設計方案應用于中醫藥臨床研究具有可行性。