活血化瘀中藥注射液治療不穩定型心絞痛的網狀Meta分析

于燕喬，史大卓，曲 華，駱金文，段文慧，李圣耀

據統計，目前常用于治療不穩定型心絞痛的中藥注射液有十余種[1]。血瘀證是不穩定型心絞痛的核心證候[2]，活血化瘀法是血瘀證的基本治療方法?；钛鲋兴幾⑸湟菏怯删哂惺柰ㄑ}、化瘀通滯功效的中藥制作而成的注射液，約有55%的不穩定型心絞痛病人住院期間在西醫常規治療的基礎上應用活血化瘀中藥注射液治療[3]。許多臨床研究證實，活血化瘀中藥注射液聯用常規西藥可進一步減少心絞痛發作次數，縮短心絞痛持續時間并改善心電圖缺血改變，且不增加不良反應[4-5]。但是，活血化瘀類中藥注射液種類多，是否所有藥物皆有療效，不同藥物的作用是否存在差異，目前仍缺乏證據。因此，本研究采用貝葉斯網狀Meta分析方法，應用R軟件RJAGS和GEMTC程序包對臨床常用的8種活血化瘀中藥注射液合并常規西藥治療不穩定型心絞痛的有效性和安全性進行評價，為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究對象 明確診斷為不穩定型心絞痛，符合中華醫學會制定的不穩定型心絞痛臨床診斷標準[6]，病人性別、年齡、病程及種族不限。

1.1.2 研究類型 國內外公開發表的臨床隨機對照試驗(RCT)，語種限中英文。

1.1.3 干預措施 對照組給予中華醫學會《不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[6]中推薦的常規西藥，如抗血小板藥物、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、硝酸酯類藥物、他汀類降脂藥物等以調節血脂、控制血壓和改善心絞痛癥狀；試驗組在對照組基礎上加用一種活血化瘀中藥注射液?；钛鲋兴幾⑸湟簽樗幤氛f明書中明確標明具有活血化瘀功效的注射液。

1.1.4 心絞痛療效評定標準 顯效：心絞痛發作次數和硝酸甘油用量減少>80%；有效：心絞痛發作次數和硝酸甘油用量減少50%～80%；無效：心絞痛發作次數和硝酸甘油用量減少均<50%，或心絞痛發作次數增多、程度加重、時長增加，硝酸甘油用量增加[7]。

1.1.5 心電圖療效評定標準 參照中西醫結合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會制定的《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準》[8]，顯效：靜息下心電圖ST段或T波倒置恢復到正常心電圖；有效：倒置T波變淺幅度≥50%或T波直立，或降低的ST段恢復至0.05～0.10 mV，但未達到正常范圍；無效：靜息心電圖變化不明顯或未達到上述標準，或ST段和T波情況加重。

1.1.6 不良反應 主要包括頭痛、惡心嘔吐、出血等。

1.2 排除標準 ①重復發表的文獻；②結局指標數據無法提取的文獻。

1.3 檢索策略 檢索The Cochrane Library、PubMed、EMbase、維普數據庫、中國知網(CNKI)與萬方(WangFang Date)等數據庫，檢索時限均為各數據庫建庫至2021年3月31日，語種限定為中英文。中文檢索詞包括中藥注射液、不穩定心絞痛、活血化瘀、隨機對照試驗等；英文檢索詞包括： Chinese medicine injection，unstable angina，traditional Chinse medicine，TCM，promoting blood circulation to remove blood stasis，randomized controlled trial。

1.4 文獻篩選及資料提取 由兩位研究者根據納入與排除標準分別閱讀題目和摘要進行初篩，使用EndNote篩查重復文獻并進行剔除。對符合要求的文獻，閱讀全文，根據納入與排除標準進一步復篩。如出現分歧，則進行討論或請第3位研究者協商決定。資料提取內容主要包括納入研究的基本信息(第一作者、研究例數、發表年限)、研究對象基線情況、干預措施(用法、用量及療程)、結局指標等。

1.5 質量評價 采用Cochrane系統評價員手冊推薦的偏倚風險評估工具，使用Review Manager 5.4軟件對文獻質量進行評估，由兩名研究者獨立評價納入文獻的方法學質量。評價內容包括隨機方法、分配隱藏、盲法、數據完整性、選擇性報告、其他偏倚。將每個項目分為高風險(high risk)、低風險(low risk)和不清楚(unclear)。

1.6 統計學處理 將所有研究分成雙臂試驗，在R 軟件中調用RJAGS和GEMTC程序包建立貝葉斯模型，對9種干預措施(含常規西藥)的結局指標進行網狀Meta分析，并繪制各干預措施的證據網絡圖。證據網絡圖中節點表示干預措施，直線表示兩種干預措施之間存在直接比較證據，若無線相連則缺乏直接比較證據，直線越粗表示兩種干預措施進行直接比較的研究數量越多。

設置迭代次數為20 000次，退火5 000次，馬爾科夫鏈4條來擬合。通過規模縮減因子(potential scale reduction factor，PSRF)定量分析診斷模型的收斂程度，趨于1.00提示收斂程度滿意[9]。若收斂程度滿意，則繪制森林圖，計算優選概率排名曲線(SUCRA)值，并根據SUCRA值運用R軟件 GEMTC包繪制Rank等級圖，預測各治療措施療效排序。SUCRA值越接近1，療效越好，排序概率越靠前；SUCRA值越接近0，療效越差，排序概率越靠后。柱狀排序概率圖中Probability數值越大，提示該干預措施位于該等級(rank)概率越大。

根據參考誤差信息準則(DIC)值選擇隨機或者固定效應模型，兩個模型之間的 DIC 差異值<3，選擇固定效應模型進行分析，否則采用隨機效應模型，且使用敏感性分析探討異質性來源。當異質性較大且無法解釋時，則僅進行描述性分析。

二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)作為合并效應量，并分別計算其95%置信區間(credible interval，CI)。其中，95%CrI不包含1表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 經查重、閱讀題目及摘要后獲得文獻6 383篇，最終納入43篇，均為中文文獻。具體文獻檢索流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本信息 共納入43篇文獻，涉及4 769例病人，其中試驗組2 413例，對照組2 356例。干預措施涉及的中藥包括銀杏達莫注射液、丹紅注射液、丹參多酚酸鹽注射液、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、紅花黃色素注射液、血塞通注射液、舒血寧注射液、大株紅景天注射液。試驗組與對照組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

(續表)

2.3 文獻質量評價 納入的43篇文獻均為 RCT。共有38篇提及隨機分組，其中8篇采用隨機數字表法[14-15，19，24，26，32，43-44]，1篇[22]采用就診日期，其余均未提及具體隨機方法。所有研究均未提及盲法、分配隱藏和是否存在其他偏倚；在選擇性報告及結局數據完整性方面，所有研究均為“低風險”。詳見圖2。

2.4 網狀Meta分析

2.4.1 心絞痛療效 共42項研究報道了心絞痛療效，均為雙臂研究?？偙蹟禐?4，均為直接比較。共涉及9種干預措施，包括銀杏達莫注射液、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、丹參多酚酸鹽注射液、丹紅注射液、紅花黃色素注射液、血塞通注射液、舒血寧注射液、大株紅景天注射液和常規西藥治療。各干預措施之間療效差異的證據網絡見圖3。模型擬合較好，收斂程度較好。

網狀Meta分析結果顯示，與常規西藥治療相比，銀杏達莫注射液+常規西藥[OR=4.22，95%CrI(1.23，15.09)]、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規西藥[OR=8.66，95%CrI(2.13，42.18)]、丹參多酚酸鹽注射液+常規西藥[OR=2.29，95%CrI(1.35，4.06)]、丹紅注射液+常規西藥[OR=3.32，95%CrI(2.11，5.33)]、血塞通注射液+常規西藥[OR=5.58，95%CrI(2.15，15.66)]、舒血寧注射液+常規西藥[OR=3.57，95%CrI(1.72，7.53)]、大株紅景天注射液+常規西藥[OR=4.14，95%CrI(1.83，9.77)]均能明顯提高心絞痛療效，差異均有統計學意義(P<0.05)，詳見圖4。根據各干預措施改善心絞痛療效的SCURA值及概率排序圖，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規西藥療效最佳，其次為血塞通注射液+常規西藥>大株紅景天注射液+常規西藥>銀杏達莫注射液+常規西藥>舒血寧注射液+常規西藥>紅花黃色素注射液+常規西藥>丹紅注射液+常規西藥>丹參多酚酸鹽注射液+常規西藥>常規西藥，但中藥注射液組間兩兩比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見圖5、圖6及表2。

圖5 心絞痛療效網狀Meta分析森林圖

圖6 心絞痛療效排序概率圖

表2 網狀Meta分析結局指標SCURA概率排序結果

2.4.2 心電圖療效 共20項研究報道了心電圖療效，均為直接比較的雙臂研究。共涉及8種干預措施，包括常規西醫治療聯合丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、丹參多酚酸鹽注射液、丹紅注射液、紅花黃色素注射液、血塞通注射液、舒血寧注射液、大株紅景天注射液及單純西醫常規治療。各干預措施之間療效差異的證據網絡見圖7。模型擬合較好，收斂程度較好。

圖7 心電圖療效證據網絡圖

網狀Meta分析結果顯示，與單純常規西藥治療相比，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規西藥[OR=4.45，95%CrI(1.26，17.36)]、丹參多酚酸鹽注射液+常規西藥[OR=1.87，95%CrI(1.18，3.00)]、丹紅注射液+常規西藥[OR=3.08，95%CrI(1.84，5.51)]、血塞通注射液+常規西藥[OR=5.88，95%CrI(2.15，18.24)]、舒血寧注射液+常規西藥[OR=2.59，95%CrI(1.24，5.84)]、大株紅景天注射液+常規西藥[OR=3.23，95%CrI(1.75，6.25)]均可提高病人心電圖改善有效率；紅花黃色素注射液+常規西藥[OR=2.86，95%CrI(0.84，10.85)]與常規西藥治療比較差異無統計學意義(P>0.05)，詳見圖8。根據各干預措施改善心電圖療效的SCURA值及排序概率圖，血塞通注射液+常規西藥改善心電圖療效最優的概率最大，其次為丹參酮ⅡA注射液+常規西藥>大株紅景天注射液+常規西藥>丹紅注射液+常規西藥>紅花黃色素注射液+常規西藥>舒血寧注射液+常規西藥>丹參多酚酸鹽注射液+常規西藥，但各中藥注射液組間兩兩比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表2及圖9、圖10。

圖9 心電圖療效排序概率圖

圖10 心電圖療效的網狀Meta分析森林圖

2.4.3 不良反應 共13項研究報道了不良反應，均為直接比較的雙臂研究，總臂數為26。共涉及7種干預措施，包括西醫常規治療聯合銀杏達莫注射液、丹參多酚酸鹽注射液、丹紅注射液、紅花黃色素注射液、舒血寧注射液、大株紅景天注射液及單純西藥常規治療。各干預措施之間療效差異的證據網絡見圖11。模型擬合較好，收斂程度較好。

圖11 不良反應證據網絡圖

網狀Meta分析結果顯示，與常規西藥治療相比，銀杏達莫注射液+常規西藥[OR=0.25，95%CrI(0.05，1.35)]、紅花黃色素注射液+常規西藥[OR=0.67，95%CrI(0.14，2.67)]、大株紅景天注射液+常規西藥[OR=0.38，95%CrI(0.01，7.13)]不良反應發生率更低，詳見圖12。根據不良反應SUCRA及排序概率圖，在避免不良反應發生方面，銀杏達莫注射液+常規西藥可能是最佳選擇，其次為大株紅景天注射液+常規西藥>紅花黃色素注射液+常規西藥>常規西藥>丹紅注射液+常規西藥>舒血寧注射液+常規西藥>丹參多酚酸鹽注射液+常規西藥，但組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表2及圖13、圖14。

圖12 不良反應網狀Meta分析結果[OR(95%CrI)]

圖13 不良反應排序概率圖

圖14 不良反應網狀Meta分析森林圖

3 討 論

不穩定型心絞痛介于穩定型心絞痛和急性心肌梗死之間，是急性冠脈綜合征的一個類型。擴張冠狀動脈、改善冠狀動脈血供、穩定斑塊和抗血小板聚集治療是目前常見的西醫治療方法。根據不穩定型心絞痛臨床表現，可將其歸屬為中醫“胸痹”范疇。瘀血阻絡，不通則痛，因此活血化瘀法為其基本治則之一。

本研究對8種活血化瘀中藥注射液進行了貝葉斯網狀Meta分析。結果顯示，在心絞痛療效方面，與單純應用常規西藥治療相比，活血化瘀中藥注射液聯用西藥常規治療均可明顯改善心絞痛癥狀；在心電圖療效方面，除紅花黃色素注射液外，常規西藥聯合其余7種活血化瘀中藥注射液均優于單獨應用常規西藥，其中血塞通注射液+常規西藥的療效最佳；在不良反應方面，與單純常規西藥相比，聯用銀杏達莫注射液、大株紅景天注射液、紅花黃色素注射液不會增加不良反應風險，其中聯用銀杏達莫注射液不良反應發生率最低。

網狀Meta分析可通過構建網狀關系，將沒有直接比較證據的幾種干預措施聯系起來，進行間接比較，并通過合并直接與間接比較證據，對干預措施的療效差異進行分析[53]。與傳統應用的基于頻率學框架的網狀Meta分析Stata軟件相比，基于貝葉斯框架的網狀Meta分析R軟件具有數據處理效果佳、操作簡單、構圖精美等優點[54]。因此，本研究選擇基于貝葉斯框架的網狀Meta分析方法，以期為臨床中西醫結合治療不穩定型心絞痛選擇最優治療方案提供一些借鑒。

根據本研究結果，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、血塞通注射液、大株紅景天注射液在改善心絞痛癥狀、心電圖ST-T表現方面較優，且不會增加不良反應，可能是治療不穩定型心絞痛最佳的3種活血化瘀中藥注射液，臨床應用上可作為參考。但由于各活血化瘀中藥注射液組間差異無統計學意義，未來仍需要進一步研究來提供更有力的證據。另外，在改善心絞痛和心電圖ST-T表現方面，單純西藥治療排序均較為靠后，這說明中西醫結合治療較單純西藥療效更佳。丹參酮ⅡA磺酸鈉是中藥丹參的有效成分經磺化后制成的化合物，臨床研究證實其可緩解心律失常及冠心病心絞痛癥狀、減少短期心血管事件，現代藥理研究發現其具有抑制炎癥反應、保護缺血心肌等作用[55]。血塞通的主要成分為三七總皂苷，已有大量研究證實，三七總皂苷具有抗血小板聚集、穩定冠狀動脈斑塊的作用[56]，趙勤等[57]的Meta分析結果也顯示血塞通注射液治療冠心病不穩定型心絞痛療效較好，與本研究結果一致。紅景天具有活血止血之功效，其注射液可以抗動脈粥樣硬化斑塊形成，有效改善冠狀動脈血供[58]。因此，臨床應用中為改善心絞痛癥狀、緩解心肌缺血時，可根據病人實際情況，在常規治療的基礎上考慮選擇丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、血塞通注射液和大株紅景天注射液。但本研究納入的文獻中仍缺少有關丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液和血塞通注射液不良反應方面證據，后續需進行可靠的臨床研究來觀察不良反應情況。

綜上所述，本研究通過網狀Meta分析的方法，綜合直接比較和間接比較結果，對8種活血化瘀類中藥注射液聯合常規西藥治療不穩定型心絞痛的療效及安全性進行評價并根據療效進行排序。本研究存在以下局限性：①納入文獻質量偏低，且均為中文文獻； ②部分活血化瘀中藥注射液納入的文獻較少，存在影響結論可靠性的可能，未來仍需高質量、多中心、大樣本的臨床試驗來進一步驗證。