扶正祛瘀法治療帕金森病有效性的Meta分析

江海林，郝文杰，楊文明，汪 瀚，汪美霞，李 祥，楊 悅

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一種中樞神經系統退行性疾病，以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直及姿勢平衡異常等運動障礙為主要特征，除上述運動癥狀外，帕金森病病人還可以表現出嗅覺障礙、睡眠障礙、便秘等非運動癥狀。隨著我國人口老齡化，我國65歲以上人群帕金森病的患病率為1.7%，85歲以上人群患病率甚至達到5%，給社會和家庭帶來了沉重的負擔[1]。帕金森病的病因及發病機制尚不完全明確，西醫治療主要采用多巴絲肼等藥物，但隨著病程延長和藥物的長期使用，療效降低，出現開關現象、劑末現象等嚴重不良反應。中醫藥治療帕金森病具有一定的優勢，隨著對本病的研究深入，逐漸認識到瘀血貫穿帕金森病的全過程，治療時在補益肝腎的同時應注重活血化瘀的應用[2]。近幾年，此類文獻報道較多，但尚缺乏系統評價，為進一步明確扶正祛瘀法治療帕金森病的療效，本研究通過系統分析扶正祛瘀法治療帕金森病的文獻，以期為帕金森病的中醫藥診治提供循證醫學證據和理論依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源 計算機檢索扶正祛瘀法治療帕金森病的隨機對照試驗.檢索范圍：中文數據庫檢索包括中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方資源數據庫、維普資源整合平臺(VIP)、中國生物醫學文獻網絡版數據庫(SinoMed)，外文數據庫包括PubMed數據庫、The Cochrane Library數據庫、EMbase數據庫。檢索時限：自建庫至2020年12月31日，輔以手工檢索，中文檢索詞包括帕金森病、帕金森氏病、震顫麻痹、顫證、扶正、補肝、補腎、健脾、活血、祛瘀等；英文檢索詞：“Parkinson′s disease”“traditional Chinese medicine”“huoxue”“bushen”“jianpi”等。根據數據庫要求，采用主題詞和自由詞結合的方式，將上述檢索詞構建檢索式進行文獻檢索，以CNKI檢索為例：

#1 帕金森病

#2 帕金森氏病

#3 震顫麻痹

#4 顫證

#5 #1 OR #2 OR #3 OR #4

#6 活血

#7 化瘀

#8 通瘀

#9 破血

#10 通絡

#11 #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10

#12 扶正

#13 補肝

#14 補腎

#15 健脾

#16 #12 OR #13 OR #14 OR #15

#17 #5 AND #11 AND #16

1.2 納入標準 ①研究類型：隨機對照試驗(RCT)，對是否盲法不做要求；②研究對象：明確診斷為帕金森病的病人，年齡、性別、病程等不限；③干預措施：治療組必須包括扶正祛瘀治法(包括中藥煎劑、中藥顆粒劑、中成藥等)；④結局指標：至少包括帕金森病綜合評分量表(UPDRS)或各部分、帕金森病病人生活質量問卷(PDQ-39)、治療前后有效率中的一項。

1.3 排除標準 ①理論探討、動物實驗、研究進展、非隨機對照試驗的文獻；②受試對象為繼發性帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征的文獻；③對照組使用了扶正或者活血化瘀法的文獻；④重復發表，統計方法錯誤的文獻；⑤無明確帕金森病診斷標準的文獻；⑥樣本量及數據不完整的文獻。

1.4 資料提取 由兩位評價者(江海林、郝文杰)獨立閱讀所檢索文獻的標題和摘要，根據上述信息，排除不符合納入標準的文獻，余下的文獻下載全文并閱讀全文，進一步確認是否滿足納入標準，交叉核對納入的試驗結果，如產生分歧，則由第三方(李祥)協助判斷。

1.5 文獻質量評價 納入文獻的方法學質量評價采用Cochrane風險偏倚評估工具的7個條目，包括：隨機序列的產生、分配隱藏、受試者及研究人員的盲法、研究結局盲法、結局數據的完整性、選擇性報道研究結果、其他偏倚來源；每個條目對照Cochrane風險偏倚評估標準做出“低風險偏倚”“風險偏倚未知”“高風險偏倚”的評價，如遇分歧，與第三方協商判斷。

1.6 統計學處理 采用 Cochrane 協作網提供的RevMan 5.4軟件進行異質性檢驗和Meta分析。二分類變量采用相對危險度(relative risk，RR)，連續性變量采用均方差(mean difference，MD)，并計算95%的置信區間(confidence interval，CI)和P值。以I2值結合P值評估納入研究間的異質性大小，若P≥0.1，I2≤50%，提示無異質性或異質性較小，采用固定效應模型合并分析；若P<0.1，I2>50%，提示各研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型分析。繪制漏斗圖，并根據其形態分布評價納入研究的發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻篩選結果 根據檢索策略，各數據庫初檢獲得文獻936篇，采用NoteExpress軟件去除重復文獻。閱讀標題、摘要，并進一步閱讀全文后，根據納入標準和排除標準，最終共納入文獻30篇。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 納入研究的30篇文獻[3-32]研究均采用隨機平行對照設計，涉及2 437例帕金森病病人，其中治療組1 241例，對照組1 196例。納入研究的基本特征詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風險評價 納入文獻的方法學質量評價采用Cochrane風險偏倚評估工具，納入研究的偏倚風險評價結果詳見表2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床療效總有效率 納入的30項研究中共有15項研究[3-4，8，11-12，16，19-21，25-29，31]報道了臨床療效總有效率，涉及病人1 034例，其中治療組532例。異質性檢驗結果，P=0.000 2，I2=65%，說明總體納入的研究存在異質性，采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示，治療組臨床療效總有效率高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.38，95%CI(1.21，1.57)，P<0.000 01]。詳見圖2。

圖2 兩組臨床療效總有效率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 UPDRS評分 納入的30項研究中共有15項研究[3-5，8-9，11，15-19，23，27，30-31]報道了UPDRS評分，涉及病人978例，其中治療組498例。異質性檢驗結果，P<0.000 01，I2=93%，說明總體納入的研究存在異質性，采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示，治療組治療后UPDRS評分低于對照組，差異有統計學意義[MD=-4.94，95%CI(-7.42，-2.46)，P<0.000 1]。詳見圖3。

圖3 兩組治療后UPDRS評分比較的Meta分析森林圖

2.4.3 UPDRSⅠ評分 共有5項研究[11，14，20，23，32]報道了UPDRSⅠ評分，涉及病人430例，其中治療組215例。異質性檢驗結果，P<0.000 01，I2=95%，說明總體納入的研究存在異質性，采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示，治療組治療后UPDRSⅠ評分低于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.57，95%CI(-1.10，-0.05)，P<0.05]。詳見圖4。

圖4 兩組治療后UPDRSⅠ評分比較的Meta分析森林圖

2.4.4 UPDRSⅡ評分 納入的30項研究中共有14項研究[3，7，10-12，14-15，20，22-23，25，29，31-32]報道了UPDRSⅡ評分，涉及病人1 214例，其中治療組611例。異質性檢驗結果，P<0.000 01，I2=96%，說明總體納入的研究存在異質性，采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示，治療組治療后UPDRSⅡ評分低于對照組，差異有統計學意義[MD=-2.70，95%CI(-3.98，-1.42)，P<0.000 1]。詳見圖5。

圖5 兩組治療后UPDRSⅡ評分比較的Meta分析森林圖

2.4.5 UPDRSⅢ評分 納入的30項研究中共有15項研究[3，6，10-12，14-15，20，22-25，29，31-32]報道了UPDRSⅢ評分，涉及病人1 274例，其中治療組641例。異質性檢驗結果，P<0.000 01，I2=97%，說明總體納入的研究存在異質性，采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示，治療組治療后UPDRSⅢ評分低于對照組，差異有統計學意義[MD=-3.54，95%CI(-5.98，-1.10)，P=0.004]。詳見圖6。

圖6 兩組治療后UPDRSⅢ評分比較的Meta分析森林圖

2.4.6 UPDRSⅣ評分 共有5項研究[11，14，20，31-32]報道了UPDRSⅣ評分，涉及430例，其中治療組215例。異質性檢驗結果，P<0.000 01，I2=96%，說明總體納入的研究存在異質性，采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示，治療組治療后UPDRSⅣ評分低于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.96，95%CI(-1.59，-0.33)，P=0.003]。詳見圖7。

圖7 兩組治療后UPDRSⅣ評分比較的Meta分析森林圖

2.4.7 PDQ-39評分 共有5項研究[7，13-14，23，32]報道了PDQ-39評分，涉及514例，其中治療組259例。異質性檢驗結果，P<0.000 01，I2=98%，說明總體納入的研究存在異質性，采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示，治療組治療后PDQ-39評分低于對照組[MD=-5.63，95%CI(-9.42，-1.83)，P=0.004]。詳見圖8。

圖8 兩組治療后PDQ-39評分比較的Meta分析森林圖

2.5 發表偏倚分析 部分整合分析漏斗圖對稱性較差，提示所納入的文獻存在一定的發表偏倚。詳見圖9。

圖9 臨床療效總有效率比較的漏斗圖

3 討 論

中醫認為帕金森病屬中醫學“顫證”范疇，病機以肝腎虧虛、氣血不足、虛風內動為本，風火痰瘀夾雜、本虛標實互結為標，隨著病程日久，加之帕金森病病人多為老年人，肝腎虧虛，正氣虛弱，導致氣血運行不暢，內生瘀血，瘀血貫穿疾病全過程[33]。肝腎不足是帕金森病的發病基礎，而血瘀風動則是發病的中心環節，瘀血及內風始終貫穿于本病發生發展及轉歸的各個階段，提倡扶正祛瘀治法干預帕金森病[34]。扶正祛瘀法在RCT中已經被證實有效且安全性較好，本研究針對扶正祛瘀法治療帕金森病的臨床研究進行 Meta 分析，共納入30項相關研究，涉及2 437例病人，其中治療組1 241例。Meta分析結果顯示，扶正祛瘀法治療帕金森病可改善病人臨床癥狀、改善UPDRS評分，提高總有效率，部分整合分析漏斗圖對稱性較差，提示所納入的文獻存在一定的發表偏倚，有待于后期納入更多更高質量的研究進一步分析。

由于外文文獻相關報道較少，經嚴格篩選后，本研究納入的文獻全部為中文文獻。文獻質量上只有小部分文獻采用了多中心、隨機雙盲，大部分文獻存在樣本量偏小、隨機方案不詳、未使用盲法、研究質量不高等問題，使得Meta分析結果發生偏倚的概率增加、誤差增大。在今后的中醫藥臨床研究中，研究設計時盡量采用多中心、盲法，嚴格按照隨機化原則，并詳細說明隨機分配序列的產生和隨機方案的隱藏，詳細說明病例的退出和脫落情況，診斷和療效評價方面，采用公認的標準和療效評價，盡可能地減少研究本身因素造成的偏倚，以提供更加準確有效的研究證據。