2型糖尿病認知功能障礙病人的影響因素及中醫(yī)證候分布特點研究

楊 靜，張卓然，李 靜，田 心，李 玲

隨著2型糖尿病(T2DM)發(fā)病率的增長，阿爾茨海默病(AD)在全球的發(fā)病率逐漸上升。Moh等[1]研究發(fā)現(xiàn)T2DM病人與認知功能下降之間存在著一定的聯(lián)系。發(fā)現(xiàn)T2DM認知功能障礙的危險因素，對提前預(yù)防并早期篩查出T2DM認知障礙病人具有重要意義。對T2DM認知障礙進行早期診斷和治療可防止進展為阿爾茨海默病，而中醫(yī)在治療T2DM合并認知障礙方面具有獨特優(yōu)勢，中醫(yī)證型不同病人的認知功能有一定差異。本研究探討T2DM病人影響認知功能的相關(guān)因素及中醫(yī)證候分布特點。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年6月—2019年6月在陜西省中醫(yī)醫(yī)院老年病科住院的T2DM病人共128例，根據(jù)蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分分為認知功能正常組(MoCA評分≥26 分，26例)和認知功能障礙組(MoCA評分<26 分，102例)。所有研究對象符合1999年世界衛(wèi)生組織T2DM診斷標準[2]。排除標準：急性腦血管病病史≤3個月；其他原因?qū)е抡J知障礙的全身疾病，如：甲狀腺功能減退、垂體功能減退、帕金森病、腦炎等。本研究對象獲得我院倫理委員會批準，病人或家屬簽署知情同意書。

1.2 研究方法 病人的一般資料、認知功能評定由我科經(jīng)過培訓(xùn)人員收集，實驗室檢查由我院檢驗科人員完成。

1.2.1 一般資料收集 包括年齡、性別、受教育年限、糖尿病病史等。

1.2.2 認知功能評定 MoCA量表總分為 30 分，≥26 分為認知功能正常。簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)總分30分，MMSE≥27分為認知功能正常[3]。

1.2.3 實驗室檢查 所有入組病人禁食8 h 以上，次日空腹抽取肘靜脈血檢測糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸(Hcy)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)。留取24 h尿，完善24 h尿白蛋白檢查；完善頸部血管超聲、感覺閾值、眼底及血糖等檢查，統(tǒng)計兩組頸動脈軟斑檢出率、糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病率、糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病率及低血糖發(fā)生率。

1.3 中醫(yī)辨證分型 中醫(yī)辨證分型主要依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標準》[4]、《中醫(yī)診斷學》[5]以及劉妍等[6]文獻分為4型：精髓虧虛、脾腎兩虛、痰瘀互阻、肝熱郁結(jié)。精髓虧虛型：腰酸骨軟，步行艱難，舌瘦色淡，脈沉細；脾腎兩虛型：腰膝酸軟，肌肉萎縮，食少納呆，氣短懶言，口水外溢，泄瀉，舌體淡胖，脈細弱；痰瘀互阻型：面色恍白，蒼白無澤或面色晦暗，氣短乏力，舌胖脈細滑或舌紫暗，脈細弦或澀；肝熱郁結(jié)型：頭暈頭痛，心煩易怒，口苦目干，咽干口燥，尿赤便干，舌質(zhì)黯紅，舌苔黃或黃膩，脈弦滑或弦細而數(shù)。再依據(jù)中醫(yī)八綱辨證原則將精髓虧虛證、脾腎兩虛證歸為虛證組，痰瘀互阻證、肝熱郁結(jié)證歸為實證組。

2 結(jié) 果

2.1 認知功能障礙組、認知功能正常組臨床資料比較 認知功能障礙組年齡、糖尿病病史占比、糖化血紅蛋白、LDL、Hcy、24 h尿蛋白、頸動脈軟斑檢出率、低血糖事件發(fā)生率均大于認知功能正常組，而受教育年限小于認知功能正常組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；認知功能障礙組、認知功能正常組神經(jīng)病變及視網(wǎng)膜病變發(fā)生率、性別、TG、TC、HDL比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 認知功能障礙組、認知功能正常組臨床資料比較

2.2 影響認知功能的Logistic回歸分析 以MoCA評分判定結(jié)果為因變量，年齡、糖尿病病史、糖化血紅蛋白、LDL、Hcy、24 h尿蛋白、頸動脈軟斑檢出率、低血糖事件發(fā)生率、神經(jīng)病變發(fā)生率、視網(wǎng)膜病變發(fā)生率、性別、TG、TC、HDL作為自變量進行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，糖化血紅蛋白、LDL、Hcy、24 h尿蛋白為認知障礙發(fā)生的獨立影響因素。詳見表2。

表2 影響認知功能的Logistic回歸分析

2.3 虛證組和實證組病人一般資料比較 102例T2DM合并認知功能障礙病人中實證67 例，虛證35 例。虛證組和實證組性別、年齡、糖尿病病程、糖化血紅蛋白比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 虛證組和實證組病人一般資料比較

2.4 虛證組和實證組MMSE評分比較 實證組計算和注意力及總分高于虛證組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，虛證組和實證組其余各分項評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 虛證組和實證組MMSE評分比較(±s) 單位：分

2.5 虛證組和實證組MoCA評分比較 實證組總分、注意力和延遲回憶評分均明顯高于虛證組(P<0.05)。詳見表5。

表5 虛證組和實證組MoCA評分比較(±s) 單位：分

3 討 論

近年來，T2DM和阿爾茨海默病在全球的發(fā)病率逐年上升[7]，T2DM可增加阿爾茨海默病的風險，與T2DM認知障礙相關(guān)的危險因素有代謝、激素、炎癥、遺傳、環(huán)境等。更重要的是，微動脈和毛細血管神經(jīng)血管單位(NVU)提供了功能性充血所必需的神經(jīng)-血管耦合，以提供區(qū)域性活動神經(jīng)元所必需的腦血流[8]。目前糖尿病認知功能障礙發(fā)病機制尚不完全明確。孫悅[9]研究認為，高糖激活Toll樣受體9(TLR9)信號通路可以誘導(dǎo)糖尿病小鼠認知損害，其信號通路TLR9/ p38絲裂素活化蛋白激酶(p38MAPK)/p53的激活與高糖誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡密切相關(guān)。Akhtar等[10]報道在人和嚙齒類動物組織中，如在代謝綜合征/T2DM中發(fā)現(xiàn)升高的葡萄糖和低聚β-淀粉樣蛋白(Aβ)肽，被認為是阿爾茨海默病的關(guān)鍵介質(zhì)，表明氧化還原介導(dǎo)的腦蛋白翻譯后修飾將Aβ、高血糖與代謝綜合征、T2DM、阿爾茨海默病的認知功能障礙聯(lián)系起來。Butterfield 等[11-12]認為大腦主要以葡萄糖作為能量，但在阿爾茨海默病和輕度認知損害中，葡萄糖代謝明顯降低，可能至少部分歸因于涉及糖酵解、三羧酸循環(huán)和三磷酸腺苷(ATP)生物合成酶的氧化損傷。因此，認知功能所需的ATP過程受損，導(dǎo)致突觸功能障礙和神經(jīng)元死亡。

本研究首先根據(jù)MoCA量表測評發(fā)現(xiàn)年齡、糖尿病病史、糖化血紅蛋白、LDL、Hcy、24 h尿蛋白、頸動脈軟斑檢出率、低血糖事件發(fā)生率、受教育年限均與認知功能受損有關(guān)。上述影響因素中，年齡、受教育年限、糖尿病病史、LDL、頸動脈軟斑檢出率等均已有研究報道[13]，本研究中認知功能正常組病人無低血糖事件發(fā)生，因此，推測低血糖的發(fā)生對糖尿病認知功能障礙有重要作用。有研究表明，反復(fù)低血糖可改變鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠海馬代謝[14]，與無糖尿病的老年病人相比，合并有糖尿病的老年病人認知功能障礙風險增加了1.5倍。同樣血糖波動幅度越大的老年糖尿病病人發(fā)生認知功能障礙的風險明顯增加[15]。在認知功能損傷的Logistic回歸分析中發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、Hcy、24 h尿蛋白是MoCA評分的獨立影響因素。目前有越來越多的證據(jù)表明，在老年T2DM病人中，糖化血紅蛋白與認知功能受損密切相關(guān)[16]。郝愛景[17]研究認為，血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、Hcy水平與癡呆的發(fā)病有關(guān)，血清Hcy水平與阿爾茨海默病病人認知功能水平的下降幅度有關(guān)，血清Hcy水平與MMSE、MoCA評分均呈負相關(guān)。黃邦鋒等[18-19]研究認為，認知功能障礙與Hcy相關(guān)，24 h尿蛋白與糖尿病腎病有關(guān)；有研究認為，糖尿病認知障礙與腎臟損害關(guān)系密切，糖尿病腎病病人海馬內(nèi)膽堿能神經(jīng)元的數(shù)量及質(zhì)量均受損[13]。

中醫(yī)學中沒有糖尿病認知功能障礙的病名，依據(jù)糖尿病認知功能障礙的臨床表現(xiàn)，可歸屬于“消渴”“呆癥”范疇。綜合現(xiàn)代各家研究成果，糖尿病認知功能障礙病位在腦，病機符合中醫(yī)五臟藏神為中心的整體辨證觀。因此，五臟藏神觀指導(dǎo)糖尿病認知功能障礙的辨治，更有針對性，更能發(fā)揮治療本病的優(yōu)勢。五臟神志活動與氣機密切關(guān)聯(lián)，從人體攝入五味，轉(zhuǎn)化成水谷之精，產(chǎn)生五臟之氣，再至產(chǎn)生精神活動。此過程中，若脾氣虛弱，失于運化，脾不散精，水谷精微輸布障礙，不能正常轉(zhuǎn)輸至肺、胃、腎等臟腑，從而使其滋養(yǎng)不足，發(fā)生消渴。趙佶《圣濟總錄》云：“消渴病……健忘怔忡，筋骨羸劣，肌肉瘦癢”；李杲《蘭室秘藏》記載消渴病“舌根強硬，腫痛，四肢痿弱……喜怒健忘”。王永炎院士采用益氣養(yǎng)陰、解毒通絡(luò)法治療糖尿病認知功能障礙獲得較好的臨床效果，從而提出了毒損腦絡(luò)學說[20]。張德志[21]研究顯示，補腎益精、健腦增智法可改善阿爾茨海默病模型小鼠記憶功能及腦組織損傷。劉妍等[6]應(yīng)用聚類分析方法，將認知功能障礙整體歸納分為虛證、實證。

目前量表仍然是檢測認知功能的主要手段。對比MMSE和MoCA 量表發(fā)現(xiàn)，MMSE量表判別認知功能障礙的特異性和敏感性分別為100%和18%， MoCA量表判別認知功能障礙的特異性和敏感性分別為87%和90%[22]。兩者區(qū)別和優(yōu)勢明顯，MoCA量表的敏感性明顯高于MMSE。因此，篩查認知障礙病人應(yīng)選擇敏感性更高的MoCA量表。本研究結(jié)果顯示，實證組MMSE量表注意力及總分較虛證組高(P<0.05)；實證組MoCA量表總分、注意力和延遲回憶評分均明顯高于虛證組(P<0.05)。說明MoCA量表較MMSE對T2DM認知障礙中醫(yī)證型的區(qū)分更詳細且有優(yōu)勢。有研究結(jié)果顯示，糖尿病認知功能障礙臨床以腎虛髓減證和痰濁阻竅證為主， 認知功能障礙實證病人的中醫(yī)證候積分明顯高于虛證病人，說明兩種證型病人存在不同程度的認知功能障礙[23]。而本研究結(jié)果顯示，實證較虛證病人注意力和延遲回憶能力更差，實證病人注意力和延遲回憶分值更高。但認知功能得分更高的實證病人預(yù)后是否更好，有待進一步研究。