曲美他嗪聯合體外反搏治療心力衰竭的臨床研究

張 雙，王 楠，張 華，祖東亮，劉淑華

心力衰竭是多數心臟疾病的終末期表現，主要是心肌收縮力下降導致心排血量不能滿足機體代謝需要，心力衰竭病人的5年死亡率約為40%[1]。目前藥物治療仍是心力衰竭的主要治療手段，傳統藥物治療在緩解病人癥狀方面效果良好，但病人預后不令人滿意。即使采用基礎藥物聯合新型抗心力衰竭藥物治療，心臟性猝死率仍超過30%[2]。近年來進行的體外反搏治療是我國醫學界自主研發的一種治療全身缺血性疾病的方法，具有無創傷性、無痛苦的特點[3]。其用于輔助治療心力衰竭，能在保護心臟、提高運動耐量的同時提高治療的安全性[4]。曲美他嗪是一種改善心臟代謝的藥物，有研究發現，該藥輔助治療心力衰竭療效確切，且能有效改善病人的心功能和血管內皮功能[5]。故考慮曲美他嗪聯合體外反搏更有利于提高心力衰竭臨床療效，但目前相關研究較少。本研究旨在觀察曲美他嗪聯合體外反搏治療心力衰竭的療效及對病人左心室收縮功能、內分泌因子的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月—2020年5月我院收治的110例心力衰竭病人作為研究對象。按照隨機數字表法分為觀察組和對照組。觀察組55例，男21例，女34例；年齡46～70(61.28±13.57)歲；病程(5.61±1.45)年；合并高血壓33例，合并高血脂7例，合并糖尿病13例。對照組55例，男22例，女33例；年齡49～70(60.52±13.60)歲；病程(5.79±1.48)年；合并高血壓31例，合并高血脂6例，合并糖尿病15例。兩組病人性別、年齡、病程、合并癥一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 診斷標準 ①左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)<40%；②LVEF 40%～49%，腦鈉肽升高，并符合以下至少1條：左心室肥厚和(或)左心房擴大左心室肥厚，心臟舒張功能異常；③LVEF≥50%，腦鈉肽升高，并符合以下至少1條：左心室肥厚和(或)左心房擴大，心臟舒張功能異常[6]。

1.3 納入標準 符合心力衰竭診斷標準；紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級為Ⅱ級或Ⅲ級者；年齡>18歲；病人知情同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 合并其他嚴重全身性疾病者；合并嚴重肺動脈高壓、主動脈瓣關閉不全、夾層動脈瘤者；合并心肌病、瓣膜病者；合并出血性疾病或存在各種出血傾向者；反搏肢體有感染病灶者[7]。

1.5 治療方法 兩組均采用傳統心力衰竭藥物治療，包括利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑、洋地黃制劑。對照組在此基礎上應用增強體外反搏治療，均使用增強型體外反搏設備(重慶普施康公司生產)進行治療，治療壓力30～41 kPa，每日1次，每次30 min，治療2周。觀察組在對照組基礎上應用曲美他嗪(生產廠家：江蘇吳中醫藥集團有限公司蘇州制藥廠，規格：每片20 mg，批準文號：國藥準字H20073709)每次20 mg，每日3次口服，治療3個月。

1.6 觀察指標 分別于治療前、治療3個月后，所有病人均采用多普勒彩超診斷儀進行心臟彩超檢測，測定LVEF、左室收縮末期內徑(left ventricular end systolic diameter，LVESD)、左室收縮末期容積(left ventricular end systolic volume，LVESV)。根據操作規范，使用彩超診斷儀測定病人基礎肱動脈內徑，血壓計袖帶充氣收縮5 min后放氣測量肱動脈反應性充血后60 s肱動脈內徑，舌下含服硝酸甘油400 μg，3 min后測定肱動脈內徑，并測算肱動脈內皮依賴性舒張功能(flow mediated dilatation，FMD)、肱動脈非內皮依賴性舒張功能(nitroglycerin-mediated dilation，NMD)。采集病人外周靜脈血，使用電化學發光法測定甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)含量，放射免疫法測定內皮素-1(endothelin-1，ET-1)、醛固酮(aldosterone，ALD)水平。

1.7 療效評定標準 顯效：心力衰竭基本控制或心功能提高2級以上；有效：心功能提高1級，但不及2級；無效：心功能提高不足1級，甚至惡化[8]。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較(見表1)

表1 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組左心室功能指標比較 治療3個月后，兩組LVEF均高于治療前(P<0.05)，LVESD、LVESV均小于治療前(P<0.05)；觀察組治療3個月后LVEF高于對照組(P<0.05)，LVESD、LVESV均小于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組左心室功能指標比較(±s)

2.3 兩組內分泌因子比較 治療3個月后，兩組PTH、AngⅡ、ALD水平均低于治療前(P<0.05)，觀察組治療后PTH、AngⅡ、ALD水平低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組內分泌因子比較(±s)

2.4 兩組血管內皮功能比較 治療后，兩組FMD、NMD均高于治療前(P<0.05)，ET-1水平低于治療前(P<0.05)，觀察組治療后FMD、NMD均高于對照組(P<0.05)，ET-1水平低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組血管內皮功能比較(±s)

3 討 論

冠心病合并心力衰竭的發病機制復雜，根本原因為神經內分泌被長期激活所致的心肌重塑，通過延緩心肌重塑的病變機制，可改善心肌生物學功能，遏制心力衰竭進展[9]。方凌燕等[10]研究結果顯示，增強型體外反搏聯合曲美他嗪治療心力衰竭的臨床效果明顯優于常規抗心力衰竭藥物治療。但該研究設計存在一定缺陷，對曲美他嗪和體外反搏的起效機制、協同作用等均未明確。既往研究已證實，體外反搏在心力衰竭治療中具有良好效果[11]。但體外反搏作為輔助治療手段，其主要作用機制是即時的血流動力學效應及提高血流切應力，從而保護血管內皮功能[12]，對心力衰竭病人預后改善效果仍不確定。有研究認為，曲美他嗪有利于改善慢性心力衰竭病人心功能，具有一定的心臟保護作用[13]。故本研究探討曲美他嗪聯合體外反搏對心力衰竭病人心功能的影響及其可能的作用機制。

本研究結果顯示，觀察組臨床療效優于對照組，觀察組治療3個月后LVEF高于對照組(P<0.05)，LVESD、LVESV均小于對照組(P<0.05)，提示應用曲美他嗪聯合體外反搏治療慢性心力衰竭的臨床療效更優，且可改善病人心功能。曲美他嗪提高心力衰竭病人療效的主要機制：通過抑制游離脂肪酸氧化，增加心肌細胞的葡萄糖氧化，提高心肌能量儲備，改善心臟代謝，從而增加心肌收縮力[14]。除能量代謝外，心肌纖維化也是心力衰竭的重要病理機制[15]。而有研究顯示，曲美他嗪可以通過調節局部重要因子活性(如轉化生長因子等)，增加細胞外基質合成等；且曲美他嗪主要通過還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶-活性氧-結締組織生長因子系列通路抗心肌纖維化[16]。心肌細胞凋亡是心肌重構的另一個主要病理基礎[17]，抑制心肌細胞凋亡有利于保護心功能，延緩心肌重構和心力衰竭進程。動物實驗研究顯示，曲美他嗪能通過上調心力衰竭大鼠心肌細胞自噬水平，減少心肌細胞凋亡和損傷，改善其心功能[18]。故曲美他嗪能通過改善心力衰竭病人心臟能量代謝、抑制心肌細胞凋亡和纖維化，延緩其心臟重構，與體外反搏共同提高病人心功能。曲美他嗪還可通過提高三磷酸腺苷(ATP)生成效率，改善慢性心力衰竭病人磷酸肌酸/ATP比例，減少細胞內酸中毒、鈣超載等，增強病人心肌收縮功能，故觀察組病人治療后LVESD、LVESV均更小。

有研究顯示，慢性心力衰竭病人PTH水平、腎素-血管緊張素-醛固酮(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)系統活性與心功能分級嚴重程度呈正相關，其濃度隨著心功能分級的增加而逐漸增高[19]。本研究結果顯示，觀察組治療后PTH、AngⅡ、ALD水平低于對照組(P<0.05)。這可能是曲美他嗪優化病人心臟能量代謝而帶來的益處，曲美他嗪通過減少心肌細胞鈣超載、缺血再灌注損傷等控制機體的代償機制，進而降低RAAS系統相關因子水平增加。同時，RAAS系統相關因子水平增加也是慢性心力衰竭病人血管內皮功能損傷的關鍵機制之一[20]，各機制相互影響，共同導致病人心臟重構，致使心力衰竭病情加重。本研究結果顯示，觀察組治療后FMD、NMD均高于對照組，ET-1水平低于對照組(P<0.05)。曲美他嗪不僅能通過調節心力衰竭病人RAAS系統等內分泌因子水平保護血管內皮功能；還可提高線粒體內谷胱甘肽含量、增強谷胱甘肽氧化物活性、清除心肌氧自由基、減少ET-1釋放[21]。

綜上所述，曲美他嗪聯合體外反搏治療心力衰竭效果良好，能改善病人左心室收縮功能，調節內分泌因子表達，也有利于保護機體血管內皮功能。