抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎腎損傷臨床及病理研究

王淑平，劉樹軍，李起奉，王雁德*

(1.松原吉林油田醫院 血液凈化中心，吉林 松原138000；2.吉林大學第二醫院 腎病內科；3.吉林市人民醫院 腎病內科)

抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關性血管炎(AAV)是一種自身免疫性疾病，可累及多系統及器官，其中以腎臟及肺臟受累最為多見，腎臟受累率高達60%[1]。腎臟受累主要表現為血尿、蛋白尿、水腫、血壓升高、腎臟功能進行性惡化等。不及時確診及治療，可快速發展至終末期腎病(ESRD)，嚴重降低患者的生活質量。有研究表明，AAV腎損傷5年發展至ESRD可高達27%[2]。目前對AAV腎損傷的發病機制、治療及預后研究較多，而對AAV腎損傷的病理特點研究較少。

1 資料與方法

1.1 研究對象2003年1月至2020年10月間收住松原地區各醫院及吉林大學第二醫院腎病內科，且行腎穿刺活檢病理診斷為原發性AAV腎損傷的患者142例，其中男68例，女74例，男∶女=1∶1.09，年齡區間(14-84)歲，平均年齡(58.16±7.92)歲。所有入選患者均符合1990年美國風濕學會(ACR)診斷標準及2012年Chapel Hill會議AAV分類標準。排除系統性紅斑狼瘡、過敏性紫癜等自身免疫病，排除繼發性AAV(如藥物、感染、腫瘤等)，同時排除其他腎臟病。

1.2 方法查閱病歷，收集并登記所有患者的發病年齡、性別、血壓等一般資料，血常規、腎功、腎小球濾過率(eGFR)、ANCA、C-反應蛋白(CRP)、補體(C3、C4)、24小時尿蛋白定量等實驗室資料及腎臟病理資料。ANCA檢測項目(ELISA法)：ANCA-MPO[靶抗原為髓過氧化物酶(MPO)]，ANCA-PR3[靶抗原為蛋白酶3(PR3)]。依據AAV分類標準將142例患者分為顯微鏡下型多血管炎(MPA)、肉芽腫性多血管炎(GPA)及嗜酸細胞性肉芽腫性多血管炎(EGPA)三組，其中，MPA組115例，GPA組18例，EGPA組9例。

1.3 腎臟病理學檢查所有病例腎穿刺活檢穿出腎組織均分三部分，分別做免疫熒光檢查(IgA、IgG、IgM、C3、C4、C1q及Fib)、光鏡檢查(HE、PAS、PASM-Masson及Masson)及電鏡檢查。

1.4 統計學方法應用SPSS22.0 統計軟件進行統計學分析，所有數據集中趨勢以均數±標準差表示，組間差異采用t檢驗。計數資料用例數(n,%)表示，用Fisher檢驗。P<0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 三組AAV腎損傷患者臨床資料比較所有患者中，MPA組患者明顯多于GPA組和EGPA組，占全部病例的80.99%；高血壓患者占50.00%。ANCA-MPO(+)的患者占58.45%，ANCA-PR3(+)的患者占9.86%。MPA組患者的年齡明顯大于GPA組及EGPA組(P<0.001)，MPA組患者的白細胞明顯低于GPA組及EGPA組(P<0.05)，MPA組患者的血紅蛋白及補體C3明顯低于GPA組及EGPA組(P<0.001)，其中低C3患者58例(40.85%)。GPA組患者的血小板明顯高于MPA組及EGPA組(P<0.001)，MPA組患者的腎功能損害程度明顯重于GPA組及EGPA組，主要體現在血肌酐、24小時尿蛋白明顯升高及eGFR明顯下降(P<0.001)，見表1。

表1 三組AAV腎損傷患者臨床資料比較

2.2 三組AAV腎損傷患者的病理資料比較所有患者中，腎臟病理主要表現為新月體性腎小球腎炎47例，占33.10%。其次是硬化性腎小球腎炎40例，占28.17%。MPA組患者最主要的腎臟病理類型是新月體性腎小球腎炎45例，占MPA患者的39.13%，詳見表2。

表2 三組AAV腎損傷患者的病理資料比較(n,%)

3 討論

根據分類標準AAV可分為MPA、GPA及EGPA，三者導致腎臟損害分別可高達90%、80%、45%左右，腎臟損害的主要病理改變是新月體形成及纖維素樣壞死，臨床上可表現為腎功能急進性惡化[3]。因此臨床上診斷為AAV，且有腎功能損害的患者，均應盡早行腎穿刺活檢，以明確診治方案。

本研究中，142例AAV腎損傷患者平均年齡58.16±7.92歲，男∶女比例為1∶1.09，與Herly研究[4]的結果基本一致。MPA患者所占比例最高，與Shi研究[5]結果相似，但本研究中MPA比例明顯更高，這可能與本研究收錄病例均為腎病科患者有關。高血壓患者占全部病例的50%，考慮與AAV導致的腎損傷有關，腎小球濾過率下降致水鈉潴留，腎臟血管受損導致RAAS系統激活等均可導致血壓升高。本研究顯示，AAV腎損傷患者可表現為血紅蛋白降低，白細胞及血小板升高，MPA患者的貧血更為嚴重，這可能與MPA患者更易形成新月體，導致腎臟損害，從而致促紅細胞生成素生成不足所致。還有研究報道[6]，AAV的發病機制與ANCA-MPO介導的中性粒細胞活化密不可分，而這可能是導致血紅蛋白降低的原因。MPA患者的白細胞計數更低可能與中性粒細胞活化后崩解有關。由于ANCA-MPO可以刺激活性氧產生，因此更易導致纖維化[7]，同時MPA患者更易形成新月體，因此MPA患者的腎功能損害更為嚴重，本研究中主要表現為血肌酐、24小時尿蛋白定量的升高及eGFR的降低。另外MPA患者C3下降更為明顯，也表明病情活動更為嚴重。

AAV腎損傷主要病理改變是新月體形成及纖維素樣壞死，本研究中新月體性腎小球腎炎47例(33.10%)，與有關報道[3]基本一致。有研究表明，硬化性腎小球腎炎預后差，局灶性腎小球腎炎預后較好，MPA預后較GPA及EGPA差[8]，這與本研究中MPA患者腎臟病理多表現為新月體性腎炎及硬化性腎炎的結果相符合。新月體的形成導致腎功能快速惡化，而ANCA-MPO易導致纖維化[7]，因此可導致纖維性新月體快速形成，最終導致預后嚴重不良。

綜上，AAV易導致腎損傷，且病情進展快。尤其是MPA患者，腎臟病理類型主要是新月體性腎小球腎炎及硬化性腎小球腎炎。AAV患者出現腎功能異常，應盡早考慮行腎穿刺活檢，明確病理類型，以指導臨床診治。本研究為單中心、回顧性研究，結果具有局限性，要想對AAV腎損傷更深入的了解，則需要多中心、大樣本、前瞻性的研究，同時加強實驗室分子機制的研究。