以情緒障礙為首發(fā)癥狀的CADASIL1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王詠純，程瑩瑩，沈延鑫，孫 莉

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春130021)

伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(CADASIL)是一種非動(dòng)脈硬化、非淀粉樣的腦小血管病，由NOTCH3基因中的半胱氨酸錯(cuò)義突變引起[1]。常表現(xiàn)為有先兆的偏頭痛、反復(fù)出現(xiàn)的皮質(zhì)下梗死、白質(zhì)腦病和漸進(jìn)性認(rèn)知功能障礙，以偏頭痛或缺血性腦血管事件為首發(fā)癥狀，現(xiàn)報(bào)道1例以情緒障礙為首發(fā)癥狀的CADASIL病例。

1 臨床資料

患者，女，48歲，因“言語笨拙4天”入院。患者于入院前4天晨起出現(xiàn)言語笨拙，行頭部磁共振檢查提示：右側(cè)放射冠區(qū)急性期梗死，遂以“腦梗死”收入神經(jīng)內(nèi)科。自發(fā)病以來，無頭痛及發(fā)熱，無惡心及嘔吐，飲食及尿便正常。既往史：患者6年前開始出現(xiàn)情緒障礙，表現(xiàn)為情緒低落，經(jīng)常不能控制的大哭，曾就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行頭部CT未見異常。4年前有過急性腦梗死病史，遺留右側(cè)肢體活動(dòng)障礙。否認(rèn)高血壓病、糖尿病、冠心病病史。家族史：患者父親50歲左右時(shí)死亡，具體死因不詳，母親70歲因心臟疾病去世，生前出現(xiàn)明顯腦梗癥狀。患者同輩8個(gè)孩子，1名較年輕時(shí)死于車禍，1名40歲死于腦梗，1名59歲死于腦出血。現(xiàn)存活5人，患者及妹妹有腦梗病史，其余3人目前健康。否認(rèn)精神疾病家族史。

體格檢查：體溫36.3℃.脈搏76次/min，呼吸20次/min，血壓120/75 mmHg。神志清楚，情緒低落，言語笨拙，問答切題。心、肺及腹部查體未見異常。右側(cè)上肢肌力Ⅱ級(jí)，右側(cè)下肢肌力Ⅳ級(jí)，右側(cè)肢體肌張力增高。左側(cè)肌力及肌張力正常。

頭部磁共振檢查(見圖1)：雙側(cè)丘腦、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、放射冠、半卵圓中心、側(cè)腦室旁、雙側(cè)額顳頂葉見斑點(diǎn)、斑片狀異常信號(hào)，T1WI呈稍低及低信號(hào)，T2WI呈高信號(hào)，dark-fluid呈高及低信號(hào)；DWI右側(cè)放射冠呈高信號(hào)。提示：雙側(cè)顳葉和皮質(zhì)下白質(zhì)高信號(hào)(見圖2)，雙側(cè)基底神經(jīng)節(jié)和丘腦腔隙性梗死，急性右冠狀輻射梗死。頭部MRA檢查結(jié)果正常。基因檢測：患者兄妹4人及女兒共5人做了基因檢測，其中患者及其妹妹存在NOTCH3基因突變，且2人均有反復(fù)腦梗發(fā)作，其余人無NOTCH3基因突變，現(xiàn)健康。患者及其妹妹NOTCH3 基因存在1個(gè)雜合突變：c.421C>T(編碼區(qū)第421 號(hào)核苷酸由胞嘧啶變異為胸腺嘧啶)，導(dǎo)致氨基酸改變p.R141C(第141 號(hào)氨基酸由精氨酸變異為半胱氨酸)，為錯(cuò)義突變CADASIL基因突變(見圖3)。患者簡易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(MMSE)：24/30,提示患者存在輕度認(rèn)知障礙。漢密爾頓焦慮量表(HAMD)：15，提示存在焦慮。血常規(guī)、肝功、腎功、血脂、感染標(biāo)志物、血管炎標(biāo)志物、蛋白C、蛋白S、血沉、糖化血紅蛋白、葉酸、維生素B12及同型半胱氨酸等檢查均未見明顯異常。

圖1 頭部磁共振檢測結(jié)果，右側(cè)放射冠區(qū)急性期腦梗死，左側(cè)基底節(jié)陳舊性腦梗死 圖2 頭部磁共振檢測結(jié)果(箭頭所示雙側(cè)顳極白質(zhì)高信號(hào))

圖3 3a，3b分別為患者及其妹妹的基因檢測結(jié)果(c.421C>T，編碼區(qū)第421 號(hào)核苷酸由胞嘧啶變異為胸腺嘧啶)

2 討論

CADASIL是由位于染色體19p13.2—13.1的NOTCH3基因突變引起的遺傳性腦小血管疾病。NOTCH3基因主要表達(dá)于動(dòng)脈的血管平滑肌[2],其突變改變了所編碼蛋白質(zhì)的構(gòu)象，干擾了配體與受體間的相互作用，引起血管平滑肌細(xì)胞退行性改變，在血管壁出現(xiàn)中層平滑肌變性及外膜和內(nèi)膜的纖維化，導(dǎo)致血管壁玻璃樣變[3]。這種血管改變?cè)谥車苤幸部梢钥吹剑つw活檢可見血管壁中有突變的NOTCH3蛋白，電子顯微鏡下可見血管平滑肌細(xì)胞中存在顆粒狀電子致密嗜鋨物質(zhì)(GOM)沉積。這種周圍血管的改變也是CADASIL的特異性診斷方法之一。

CADASIL典型的臨床癥狀為有先兆偏頭痛、反復(fù)發(fā)作的缺血性卒中及認(rèn)知功能下降。其發(fā)病過程一般表現(xiàn)為：30歲左右出現(xiàn)偏頭痛，常伴有先兆，10-20年后出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的缺血性腦血管事件，50歲以后出現(xiàn)漸進(jìn)性癡呆[4]。頭部磁共振典型的損傷部位為雙側(cè)顳極及外囊[5]。其他也可出現(xiàn)如腦出血，情緒障礙和癲癇持續(xù)發(fā)作等癥狀，但是很少作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)，本例患者發(fā)病前性格開朗，銀行職員,6年前無明顯誘因開始經(jīng)常情緒沮喪，很小事情即會(huì)出現(xiàn)無法控制的大哭，曾就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行頭部CT檢查未見異常。4年前出現(xiàn)腦梗，本次為第2次發(fā)作。

情緒障礙是CADASIL的常見癥狀之一，但很少作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)。精神障礙發(fā)生率約20%-40%[6]，有時(shí)與中風(fēng)事件有關(guān)，易與卒中后認(rèn)知障礙相混淆，因此容易被臨床醫(yī)生忽略，實(shí)際發(fā)生率可能會(huì)比目前統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)高，容易導(dǎo)致病情的延誤及治療[7]。精神障礙中發(fā)生頻率最高的是情緒障礙，絕大多數(shù)患者表現(xiàn)嚴(yán)重抑郁，其他如躁狂、雙相障礙也有報(bào)道[8]。除了最普遍的情緒障礙之外，還可以表現(xiàn)為焦慮障礙、適應(yīng)障礙、行為障礙、人格障礙等[9]。但大多數(shù)研究沒有報(bào)告精神障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要都通過病史回顧性分析確診。這可能解釋了為什么不同研究中精神障礙的發(fā)病率差距很大，因此根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行所有精神疾病的診斷是必要的。

關(guān)于CADASIL出現(xiàn)情緒障礙的機(jī)制，觀點(diǎn)不一，與其他腦血管疾病類似，CADASIL出現(xiàn)精神障礙的機(jī)制可能是其皮質(zhì)-皮質(zhì)下回路缺血損傷導(dǎo)致的，因該病伴有腦白質(zhì)病變和反復(fù)的皮質(zhì)下腔隙性梗死。因此皮質(zhì)下缺血性病變被認(rèn)為是情緒障礙發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。但如果這種假設(shè)成立，則出現(xiàn)情緒障礙的病人都應(yīng)有明顯的皮質(zhì)下血管改變。然而在一些研究中出現(xiàn)情緒障礙的病人皮質(zhì)下缺血改變尚不明顯[10]。目前該癥狀的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，因此尚沒有有效治療，且目前精神癥狀似乎對(duì)藥物反應(yīng)不佳，但是盡早干預(yù)可以抑制病情進(jìn)展。

綜上所述，CADASIL的常見癥狀之一——情緒障礙應(yīng)該引起關(guān)注，尤其是作為首發(fā)癥狀，當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因的情緒障礙，甚至出現(xiàn)精神障礙的時(shí)候，應(yīng)該想到有CADASIL的可能，必要時(shí)候完善核磁檢查，避免漏診。