伴有PAXIP1和NOS3基因突變的額顳葉癡呆1例

王 瑞，張 雷，趙修琦，南善姬

(吉林大學第二醫院 神經內科，吉林 長春130041)

額顳葉癡呆(FTD)是一組以進行性額顳葉變性(FTLD)為共同病理特征的臨床綜合征，發病率每年約為1.6-4.1/10萬，性別無差異。在65歲以下人群中，FTD是僅次于阿爾茨海默病的第二常見癡呆。FTD是一種異質性疾病，存在不同的臨床表型及神經病理類型，臨床上往往以明顯的人格、行為改變和語言障礙為特征，可以合并運動神經元病[1]。本文報道1例伴有PAXIP1(PTIP)基因突變(E204K)和NOS3(nitric oxide synthase 3)基因突變(1-4號外顯子區域重復變異)額顳葉癡呆病例。

1 臨床資料

患者，男，63歲，因性格改變，記憶力減退2年，加重半年入院。2年前患者妻子、女兒發現患者易怒、固執，伴有近記憶下降，不記得自己剛剛說過的話、做過的事。半年前患者出現偏執、淡漠，語言減少、用詞單一，經常答非所問、找詞困難，對家人缺乏關心?；颊卟徽J識熟悉的老鄰居，不能獨立完成烹飪。既往“高血壓病”病史40年；“頭外傷”病史4年，飲酒史30余年。入院查體：血壓139/92 mmHg，高級認知功能下降，余神經系統查體正常。血常規、肝腎功、離子、血糖、血脂、甲功五項、免疫常規等化驗無異常。頭部CT和MRI左側顳葉腦回變窄、腦溝加深，左側腦室顳角擴張明顯，右顳極可見腦溝加深。提示雙側顳葉萎縮，左側重于右側。18F-FDG頭部PET/CT斷層顯像提示左側額葉、頂顳葉、后扣帶回、尾狀核及右側殼核糖代謝明顯減低，右側額葉、后扣帶回、尾狀核及左側殼核糖代謝減低，中腦、腦橋、右側頂葉、感覺運動區、顳葉、左側顳中回及雙側小腦糖代謝增高。11C-PIB頭部PET/CT斷層顯像提示皮層各葉放射性分布尚均勻，未見異常放射性滯留，考慮為PIB顯像陰性。見圖1。

圖1 患者影像學

神經心理量表檢查：簡易智能精神量表(MMSE)24分(定向力7分；回憶能力0分；語言能力7分；書寫能力0分)；蒙特利爾認知評估量表(MoCA)14分(視空間與執行功能5分；語言重復0分；語義流暢性0分；抽象0分；延遲回憶0分；定向力4分)；聽覺詞語學習測驗(AVLT)總分8分；波士頓命名測驗13分；順向數字廣度6分，逆向數字廣度4分；漢密爾頓焦慮量表7分，漢密爾頓抑郁量表4分；NPI(神經精神問卷)32分。

經患者和家屬同意，采集患者抗凝血5 ml，進行全外顯子基因檢測(北京海思特醫學檢驗實驗室)?；驒z測結果：①PAXIP1基因存在雜合變異，c.610G>A(鳥嘌呤>腺嘌呤)，導致氨基酸改變p.E204K(谷氨酸>賴氨酸)。見圖2。HGMDpro數據庫報道情況：變異位點c.610G>A未見報道。根據ACMG指南，該變異可評級為臨床意義未明變異(PM2：正常人群變異數據庫未見報道)。SIFT、Polyphen-2和Mutation Taster軟件預測結果分別為Tolerated、Benign、Tolerated。提示該突變對蛋白質功能的影響比較小或者沒有影響。②NOS3基因1-4號外顯子區域存在重復變異。其中，1、3、4號外顯子的重復變異已經qPCR檢測證實。HGMDpro數據庫報道情況：該基因1-4號外顯子重復變異未見報道。根據ACMG指南，該變異可評級為臨床意義未明變異。若此變異為致病性變異，理論上有可能增加相應疾病的患病風險。

圖2 測序結果

2 討論

FTD最早由捷克神經病學家Pick于1892年描述。1911年，Alzheimer對Pick的病例進行了組織學分析，發現其神經元中有嗜銀細胞質包涵體，將此病命名為“Pick病”。20世紀70年代后，Mesulam、Snowden等人相繼提出了原發性進行性失語、語義性癡呆的概念。1994年，FTD的第一個診斷標準由英國和瑞典的兩個研究小組合作制定。根據早期癥狀，FTD可分為三種亞型：行為變異性額顳葉癡呆(bvFTD)，最常見，約占所有FTLD的56%，表現為早期行為和執行功能障礙，以額葉萎縮為主。進行性非流利性失語(PNFA)，此型約占FTLD的25%，表現為語言輸出障礙和語法缺陷，以左側額葉和島葉萎縮為主。語義性癡呆(SD)，發病年齡稍晚，進展相對較慢，表現為進行性語義和命名方面的障礙，特征是失去詞語的意義和概念，左側顳葉前部較對側萎縮嚴重。SD也可以從右側起病，出現早期情緒障礙和對熟悉面孔的失認。隨著病情進展，患者會出現全面的認知障礙和運動障礙，包括帕金森綜合征。此外，一些FTD合并存在運動神經元疾病。

本例患者以性格改變和記憶力減退為首發癥狀，癥狀進行性加重，出現偏執、淡漠、言語減少、找詞困難、面孔失認。神經心理量表檢查提示患者執行、語言、抽象、記憶及精神情感障礙。神經影像學上可見左側顳葉萎縮，腦室顳角明顯擴張，右側顳葉顳極萎縮。18F-FDG頭部PET/CT斷層顯像提示大腦前部糖代謝減低，左側較右側明顯。11C-PIB頭部PET/CT斷層顯像未見異常放射性滯留，PIB顯像陰性。綜上，該例患者符合FTD的SD亞型。

PAXIP1基因位于第7號染色體，編碼1個核蛋白，具有6個BRCT(breast cancer carboxy-terminal))結構域，在DNA修復通路上發揮作用[2]。2005年，Rosa Rademakers 報道在一個荷蘭早發性AD家系中發現PAXIP1基因10號外顯子存在一個同義突變(g.38030G>C)。該基因是否為致病基因或在發病過程中是否發揮作用尚不清楚[3]。2015年，Jason A Chen等運用人類外顯子芯片技術對224例AD、168例FTD、48例PSP和224例正常對照進行了一項多中心研究。他們在AD病例中檢測到PAXIP1基因存在5種突變(1個同義突變，4個錯義突變)。腦區PAXIP1基因表達情況研究中發現AD病例前額皮層、視覺皮層和小腦區域PAXIP1表達升高[4]。這些研究結果似乎都支持PAXIP1與AD發病有關，但仍缺乏直接證據。本病例全外顯子基因檢測發現PAXIP1基因存在雜合變異(E204K)，經SIFT、Polyphen-2和Mutation Taster軟件預測結果分別為Tolerated、Benign、Tolerated，提示該突變對蛋白質功能的影響比較小或者沒有影響。此外，本病例NOS3基因1-4號外顯子區域存在重復變異。NOS3基因與晚發性AD易感相關，報道為常染色體顯性遺傳，理論上有一條染色體發生致病性變異即可增加相應疾病的患病風險。目前為止，該基因1-4號外顯子重復變異未見報道(https://omim.org)。

綜上，本文報道的病例臨床和功能影像學均符合額顳葉癡呆的診斷，存在PAXIP1基因和NOS3基因突變。雖然，這兩種基因都與AD的發病有關，但是PAXIP1基因突變(E204K)和NOS3基因突變(1-4號外顯子區域重復變異)尚不能明確其臨床意義。這兩種突變是否參與到FTD的發病機制中有待更多病例的報道和進一步研究。