霍奇金淋巴瘤患者化療后并發耶氏肺孢子菌肺炎1例報告及文獻復習

李婷婷，趙永娟，路 玲，王 靜

(吉林大學中日聯誼醫院 呼吸內科，吉林 長春130033)

耶氏肺孢子菌肺炎(PCP)是由耶氏肺孢子菌引起的一種機會性、致病性真菌感染，通常發生在免疫系統受損的疾病中，最常見于人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者。近年來，隨著化學預防和高效抗逆轉錄病毒療法的引入，PCP在HIV患者中的發病率大大降低[1]。隨著接受抗腫瘤化療劑、免疫抑制劑和器官移植的患者數量的增加，HIV陰性的PCP患者數量也在增加，最常見的潛在疾病是血液系統惡性腫瘤(29.1%)，其次是自身免疫性疾病(20.1%)、器官或骨髓移植(14.0%)和實體瘤(6.0%)[2]。與HIV陽性的PCP患者相比，HIV陰性的PCP患者的特點是疾病進展較快，呼吸衰竭發生率高，死亡率高[3]，且容易誤診。本文報道1例霍奇金淋巴瘤化療后并發PCP的患者，并結合相關文獻進行復習，以提高對非HIV感染的PCP患者的診治水平及防治意識。

1 臨床資料

某患者，女，37歲，因“間斷咳嗽伴呼吸困難5天，發熱3天”于2021年3月16日入院。入院5天前無明顯誘因出現咳嗽、呼吸困難，吸氣時加重，端坐位時稍緩解，伴乏力，無咳痰，無胸悶、胸痛，無頭暈、頭痛，3天前出現發熱，體溫最高39℃，伴盜汗，發熱門診行肺CT示肺炎，給予抗感染治療(具體不詳)，癥狀較前改善，仍有間斷發熱，現為進一步系統診治，再次來醫院就診。病程中精神可，飲食睡眠一般，二便如常，體重近半年內下降5 kg。查體：雙肺呼吸音尚清晰，吸氣末聞及少量濕性啰音，無胸膜摩擦音。該患于半年前因出現頸部無痛性淋巴結腫大就診于本院血液腫瘤科，行頸部淋巴結穿刺活檢病理示：霍奇金淋巴瘤，結節硬化型。已行多比柔星、博來霉素、長春新堿、達卡巴嗪(ABVD)方案化療四周期。14日胸部CT平掃：雙肺可見斑片狀、索條狀高密度影，邊界不清，縱隔窗部分顯示不清，部分范圍縮小，呈軟組織密度影；右肺上葉前段(5-120)、后段(5-164)、中葉(5-292)、下葉背段(5-190)、外基底段(5-271、403)及左肺下葉后基底段胸膜下(5-342)可見結節樣高密度影，邊界清晰，較大者直徑約0.4 cm?？v隔內可見多發淋巴結影，較大者短徑約0.7 cm。右側葉間胸膜及雙側胸膜增厚(圖1)。入院時動脈血氣分析(未吸氧)：pH：7.48，PO2：91 mmHg，PCO2：35 mmHg。全血細胞計數：白細胞計數 6.68×109/L，中性粒細胞68.9%，淋巴細胞13%。中性粒細胞載脂蛋白228.61 ng/ml。Th1/Th2/Th17細胞因子(CBA)：IL-6 58.91 pg/ml。C-反應蛋白 24.52 mg/L。肺炎支原體、衣原體抗體檢測：肺炎支原體IgG>300.00AU/ml。淋巴細胞免疫分析：CD3+ 83.8%，CD3+CD4+ 53.4%，CD3-CD19+1.1%，CD3+CD4+/CD3+CD8+比值2.02，提示存在免疫異常。降鈣素原、結核感染T細胞、G試驗、GM試驗、呼吸道病原體譜抗體IgM檢測、EB病毒定量PCR檢測、巨細胞病毒定量PCR檢測、免疫球蛋白+補體、類風濕因子、抗中性粒細胞胞漿抗體系列、抗核抗體系列(ANA)、抗環瓜氨酸肽(CCP)抗體測定、抗心磷脂抗體測定未見異常。結合患者發病特點及相關輔助檢查，給予莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g靜脈滴注 1/日，聯合噴昔洛韋 0.25 g靜脈滴注 2/日，抗感染治療5天。由于患者為血液系統惡性腫瘤化療后免疫缺陷人群，此次合并有肺部炎癥考慮不除外特殊菌感染，故行氣管鏡取肺泡灌洗液標本(3月17日)進行細菌培養以及送華大基因公司行高通量基因測序檢測。3月19日檢測報告回復：耶氏肺孢子菌(序列數為46)，耶氏肺孢子菌肺炎診斷明確，故將抗感染方案調整為復方磺胺甲噁唑片3片，每6 h一次口服，聯合莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g，靜脈滴注 1/日，治療4天。于3月22日復查胸部CT與14日比較：肺內炎癥基本消失；縱隔內淋巴結較前增大；余未見明顯變化(圖2)。復查全血細胞計數：中性粒細胞56.0%，淋巴細胞21.9%。C-反應蛋白 2.27 mg/L。中性粒細胞載脂蛋白181.23 ng/ml。Th1/Th2/Th17細胞因子(CBA)：IL-6 4.37 pg/ml?；颊咭褵o發熱，咳嗽,呼吸困難癥狀明顯好轉，因患者為血液腫瘤化療患者，基礎免疫較差，故囑患者院外繼續用藥至少兩周，定期復查肺CT。

圖1 胸部CT：雙肺可見斑片狀、索條狀高密度影，邊界不清

圖2 胸部CT：肺內炎癥基本消失

2 討論

血液系統惡性腫瘤是HIV陰性的PCP患者中最常見的基礎疾病[4]，長期使用化療藥物是HIV陰性患者感染PCP的高危因素，此類藥物破壞了外周血中淋巴細胞的免疫功能，損傷了患者的免疫系統，使患者處于易感狀態。HIV陽性的PCP患者發病多為亞急性，常于數周后確診，起病較平緩，最初的非特異性癥狀包括食欲差、腹瀉、低熱、干咳和氣短，可伴有呼吸急促、紫紺等，單純吸氧不易緩解。而在HIV陰性的PCP患者中，癥狀的出現多呈急劇、爆發性，且更常與糖皮質激素類藥物(GCS)治療相關，前期表現多為急性的反復發熱，多為稽留熱，體溫可達39℃-40℃，伴頻繁的刺激性干咳，后迅速出現胸骨后憋氣和呼吸急促等[5]，隨著感染的進展，呼吸窘迫和缺氧逐漸加劇，最終會出現呼吸衰竭，病情進展快。肺部查體陽性體征不明顯，聽診多為正常呼吸音，早期易誤診為急性上呼吸道感染，體征與癥狀的嚴重程度不相符是PCP的一個典型特點。在HIV陰性的PCP患者中，有些患者可無明顯臨床癥狀，這在臨床診斷中常常會出現漏診、誤診的情形。

在實驗室相關檢查中，PCP感染的風險與CD4+T細胞計數的下降密切相關，大多數血液腫瘤患者的CD4+T淋巴細胞計數是降低的，當CD4+T淋巴細胞計數<200/μl時，PCP的風險常呈指數級增加，因此當CD4+T淋巴細胞<200/μl時應對PCP患者使用甲氧芐啶/磺胺甲噁唑(TMP/SMX)進行預防治療[6]。但仍有一部分合并PCP感染的血液病患者的CD4+T淋巴細胞處于正常值。乳酸脫氫酶(LDH)在PCP感染中具有高度敏感性，多表現為升高，且常與患者的預后相關，該指標缺乏特異性，它可能是潛在的肺部及肺外疾病炎癥和損傷的反映，而不是該疾病的特定標志[7]，若LDH持續升高，則提示預后不良。真菌感染是血液惡性腫瘤危及生命的嚴重并發癥，而(1-3)-β-D-葡聚糖(BG)是肺孢子菌及大多數真菌細胞壁的組成成分[8]，一項回顧性研究顯示：在合并有PCP的血液惡性腫瘤患者中，(1-3)-β-D-葡聚糖的靈敏度為100%，特異性為96.4%[9]。雖然當合并有其他真菌感染(如念珠菌、曲霉菌)時(1-3)-β-D-葡聚糖也會有不同程度的升高，但當發現該指標異常時應考慮到PCP的感染進而早期行相關病原學診斷。PCP患者的CT表現無特異性，且有多種表現，主要表現為雙肺以肺門為中心向外擴散的彌漫性磨玻璃影，正常組織與病變組織呈地圖樣分布，逐漸進展為間質浸潤、結節影、縱隔及肺門淋巴結腫大，PCP的CT改變多由下肺逐漸向上肺蔓延，部分病例會因間質水腫或細胞滲出而并發小葉間隔增厚。在HIV陽性的患者中還可并發肺氣腫及氣胸[10]。本例患者因患霍奇金淋巴瘤已行四周期的化療，于第四周期后出現發熱、咳嗽、呼吸困難等臨床癥狀，體溫最高達到39℃，且肺CT提示有“雙肺可見斑片狀、索條狀高密度影”，經驗性抗感染治療后效果不佳，應高度警惕合并有PCP感染的可能性，盡早行氣管鏡檢查以明確診斷。

由于癥狀與體征缺乏特異性，且很難在體外培養出肺孢子菌，PCP診斷的金標準是在呼吸道樣本中查見病原體[11]，最常用的方法是從支氣管肺泡灌洗液(BALF)或誘導痰中獲得標本，但呼吸道沒有標準化的取樣方法，且樣本的類型、質量以及不同的檢測中心對檢測結果均有影響。近年來高通量測序技術(NGS)在短時間內便能檢測出細菌、真菌、病毒及寄生蟲等多種病原體[12]。本例患者行纖維支氣管鏡提取肺泡灌洗液行高通量基因檢測，結果回報為“耶氏肺孢子菌(序列數 46)”，明確診斷。

延遲治療將會增加對機械通氣的需求和死亡率。血液惡性腫瘤的患者若在臨床出現了與PCP相似的肺部感染癥狀，應高度警惕該病，提前采取相應的診斷程序及預防性治療。2016年歐洲白血病抗感染指南(ECIL-6)[13]指出：在患有PCP的非HIV感染患者中，持續2周以上的高劑量TMP/SMZ仍然是推薦的一線治療方法，治療劑量可按患者的體重計算，甲氧芐啶 15-20 mg/kg/d，磺胺甲噁唑 75-100 mg/kg/d，對于非常肥胖的患者，沒有具體的劑量限制。對于非HIV感染患者，療程≥3周，輕者至少≥2周，若超過1周未見好轉跡象，應考慮是否合并有其他感染。目前我國臨床常用的制劑為復方新諾明，每片含TMP 80 mg和 SMZ 400 mg。為防止不良反應，上述藥物應避免與甲氨蝶呤合用。對TMP/SMZ有禁忌癥的患者可選擇二線藥物如伯氨喹聯合克林霉素(30 mg/d+600 mg/d，每8 h一次)、靜脈注射噴他脒(4 mg/kg/d)、阿托伐醌(750 mg/d，每8 h或者12 h一次)。對于腸內吸收不受影響且依從性較好的輕度PCP患者可采取口服給藥，對于中度至重度PCP患者，應采用靜脈給藥。在HIV陽性的PCP患者中，有證據表明GCS輔助治療可提高患者的生存率，但在HIV陰性的患者中使用GCS是否有益于患者仍缺乏相關證據，且長期使用GCS為肺孢子菌的易感因素，ECIL表明在非HIV感染的患者中不推薦使用GCS作為常規輔助用藥?？ú捶覂羰且活惣拙仡惪拐婢幬铮芤种?1-3)-β-D-葡聚糖的合成，阻礙真菌細胞壁形成[14]，臨床中對TMP/SMZ耐藥的患者也可使用卡泊芬凈?？ú捶覂糁委烶CP 的臨床效果確切，而卡泊芬凈聯合TMP/SMZ能夠提高治療效果，同時降低單獨用藥的不良反應，為該疾病提供一個新的治療選擇。

綜上所述，血液惡性腫瘤是PCP感染的高危因素，且進展較快，死亡率高，但該病臨床表現及輔助檢查缺乏特異性，易誤診，因此患有肺部感染的免疫功能低下的HIV陰性患者都應仔細評估PCP，盡早行病原學檢查，高?；颊邞蠺MP/SMX預防性治療。血液疾病患者及時明確PCP的診斷是提高生存率以及改善預后的關鍵。