霧化吸入重組人干擾素α1b治療手足口病的臨床研究

葛兆軍，汪奇運

（績溪縣人民醫院 兒科，安徽 宣城 245300）

0 引言

手足口病（Hand foot and mouth disease，HFMD）是多發于幼兒中的一種常見傳染病，自2008年以來常有大規模暴發，已成為我國嚴重的公共衛生問題，日益威脅廣大兒童的身體健康。腸道病毒71型（EV-A71）和柯薩奇病毒（CV-A16、CV-A6）是兒童手足口病的常見病因[1]。本文回顧性分析94例手足口病患兒的臨床資料，研究霧化吸入重組人干擾素α1b治療手足口病的臨床效果。

1 資料與方法

采集患兒病史，收集患兒的臨床數據資料，所有患兒家屬均簽署治療知情同意書。

1.1 一般資料。本研究共收集94例手足口病患兒，均為2018年1月1日至2020年12月31日我院兒科住院患兒，分為干擾素治療組44例及對照組50例，治療組中，男22例，女22例，年齡在4～10歲，平均（5.5±3.2）歲。對照組中，男28例，女22例，年齡在4～11歲，平均（6.5±2.8）歲。兩組患兒資料經過統計學分析比較無顯著性差異（P＞0.05）。

1.2 診斷標準。按照手足口病診療指南（2018 年版），依據流行病學及臨床表現及病原學檢查診斷[2]。研究對象納入標準：年齡在0.5至7歲之間；據手足口病診療指南（2018版），對象患兒具有以下一種臨床表現：①發熱（腋溫≥ 38.5℃）；②神經系統并發癥，包括精神疲勞，易怒，頭痛，嘔吐，抽搐，四肢無力；③休息條件下呼吸頻率≥30次/分，心率≥140次/分；PCR檢測糞便及咽試子樣本相關腸道病毒陽性。病例分組：①干擾素組：重組人干擾素α1b霧化吸入2～4 ug/（kg.次），2次/d，療程3～7 d。②對照組：利巴韋林靜脈注射10 mg/（kg.次），1次/d，療程7～10 d。

1.3 治療方法。一般治療：注意隔離，避免交叉感染；清淡飲食；做好口腔和皮膚護理。積極控制高熱，必要時吸氧、止驚；注意營養支持，維持水、電解質平衡。有腦脊髓炎和持續高熱等表現者，可選用甲基潑尼松龍1～2 mg/（kg·d），或氫化可的松3～5 mg/（kg·d），一般療程3～5 d；丙種球蛋白1.0 g/（kg·d），連用2 d；繼發細菌感染者給予抗生素治療。

1.3.1 干擾素治療組：在以上常規治療基礎上加用重組人干擾素α1b（（RhIFN -α1b）（深圳科興生物技術有限公司，中國深圳）。每小瓶20μg rHuIFN～α1b凍干粉，溶于1 mL生理鹽水中霧化吸入。

1.3.2 對照組：在以上常規治療基礎上加用利巴韋林靜脈注射治療。

1.3.3 觀察指標：從治療后0到5天對患兒進行觀察，調查人員將數據記錄在病例報告表（CRF）中，包括以下各項：體溫，皮疹，口腔潰瘍，心率，呼吸頻率和神經系統體征/癥狀（煩躁，頭痛，嘔吐，肌肉痙攣，四肢無力，頸部僵硬）等。在治療期間，通過臨床檢查和實驗室調查評估安全性，并通過詢問手足口病受試者的父母，記錄不良事件。根據不良事件與rHuIFN～α1b之間的相關程度對不良事件進行分級。

1.4 療效判斷標準[3]。①顯效：48 h內發熱癥狀消失，其他臨床癥狀明顯好轉。②有效：72 h內發熱癥狀消失，其他臨床癥狀呈好轉趨勢。③無效：治療72 h后，仍存在發熱等癥狀，部分患兒病情繼續進展。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%

1.5 統計學分析。采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。計量資料采用均數±標準差表示，若服從正態分布，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，若不服從正態分布，組間比較采用兩獨立樣本秩和檢驗。計數資料采用例數（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患兒療效及具體癥狀恢復時間比較。兩組患兒總體有效率比較差異有統計學意義（P＜0.05）；在兩組患者體溫恢復正常時間及皮疹消退時間兩組患兒比較差異有統計學意義（P＜0.05）；而在兩組患兒口腔潰瘍消退時間及食欲恢復時間比較差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表1、表2。

表1 兩組患兒療效對比[n(%)]

表2 兩組患兒具體癥狀恢復時間比較（±s）

表2 兩組患兒具體癥狀恢復時間比較（±s）

食欲恢復時間干擾素組 44 44.82±18.92 85.88±18.25 77.18±17.92 60.55±20.28對照組 50 61.32±25.88 95.28±17.85 81.82±20.00 65.17±14.33 Z - 2.943 3.189 0.785 1.824 P - ＜0.05 ＜0.05 0.432 0.068分組 例數 體溫恢復正常時間皮疹消退時間口腔潰瘍消退時間

2.2 兩組患兒不良反應比較。治療5 d后觀察組患兒統計不良反應，2組患者不良反應經對癥處理后均能耐受，發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 兩組患兒不良反應比較[n(%)]

3 討論

手足口病（HFMD）是多發于幼兒（尤其是5歲以下的幼兒）中的一種常見傳染病，因此，我們進行了一項重組人干擾素α1b霧化治療手足口病患兒的臨床療效及安全性的回顧性研究。干擾素（IFN）是屬于細胞因子超家族的天然糖蛋白，是對病毒，寄生蟲和腫瘤細胞等外來因子的反應而產生的。它們是免疫應答的重要調節劑，特別是在抑制宿主細胞中內病毒復制，激活天然殺傷細胞和巨噬細胞，增加抗原呈遞到淋巴細胞，促進抗病毒蛋白的形成，從而抑制病毒的組裝和釋放，阻斷病毒對細胞的感染過程，限制病毒的擴散及繁殖。另外有研究表明，重組人IFN～α1b聯合支持療法和對癥療法可大大降低病毒載量，顯著加快發熱清除，促進口腔潰瘍的愈合；而且在干擾素治療過程中未觀察到嚴重不良事件。

干擾素當用于全身治療時，主要通過肌內注射或者皮下注射給藥。最常見的不良反應是類似流感的癥狀，尤其是體溫升高，這可與手足口病本身引起的發熱相混淆，干擾臨床判斷。在手足口病發生過程中，腸道病毒主要在扁桃體、咽部和腸道的淋巴結大量復制后釋放入血液，可進一步播散到皮膚及黏膜、神經系統、呼吸系統、心臟、肝臟、胰臟、腎上腺等部位，有鑒于此，應用霧化吸入干擾素治療手足口病患兒，一方面增強抗病毒作用，提高療效，另一方面減輕患兒干擾素所致的毒副作用。徐艷利等進行了應用IFNα2b噴霧劑治療輕癥手足口病大樣本多中心研究，共入組完成313例輕癥手足口病患兒，結果顯示IFN-α2b噴霧劑組在退熱、皮疹消退和食欲改善等方面療效顯著，總有效率達74.15%[4]。我們研究的數據同樣表明，應用霧化吸入重組人干擾素α1b治療手足口病可以顯著提高療效，在體溫恢復正常時間及皮疹消退時間較對照組（利巴韋林）有明顯優勢；雖然沒有統計學意義（這可能和病例數較少有關），在口腔潰瘍消退時間及食欲恢復時間也優于對照組；不良反應輕微，發生率低，是安全有效便捷的治療方案[5]。這為重組人干擾素α1b臨床治療手足口病提高了臨床數據支持。當然，本研究也存在單中心研究、樣本數偏少、缺乏治療期間病毒載量變化的數據（受限于本中心條件）、觀察隨訪時間較短等不利因素。此外，我們僅調查了住院患兒，這些結果可能不適用于門診及家庭治療的患兒。因此，有必要開展多中心前瞻性大樣本臨床試驗來進一步驗證本文結果的合理性。