血脂康治療2型糖尿病合并血脂異常的系統(tǒng)性評價*

熊國慧，方舟，方朝暉

1 安徽中醫(yī)藥大學 安徽合肥 230038

2 安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）調(diào)查顯示糖尿病死亡率中約有70%左右是由心血管并發(fā)癥所造成，糖尿病患者的血糖水平與血脂水平密切相關，血糖升高時會促進肝臟合成甘油三酯增多及抑制TG分解，2型糖尿病患者糖代謝異常的同時常伴有脂代謝異常。[1]因此2型糖尿病合并血脂異常患者更易發(fā)生動脈粥樣硬化，增加糖尿病血管病變發(fā)生的風險。[2-3]中國高血壓調(diào)查研究組曾對于我國東中西部35歲以上人群進行抽樣調(diào)查研究，結果顯示我國≥35歲以上的人群血脂異常患病率為 34.7%，糖尿病合并血脂異常患病率為53.1%。[4]因此，糖尿病患者應高度關注自身糖、脂代謝情況，密切關注并檢測相關的各項指標。UKPDS研究也表明影響糖尿病心血管并發(fā)癥死亡率的因素主要是高水平LDL-C、低水平HDL-C、高糖化血紅蛋白、高舒張壓以及吸煙。[5]因此，影響糖尿病患者死亡的危險因素不僅限于血糖水平的高低波動，還應重視糖尿病患者引發(fā)心血管疾病的危險因素。

近年來，多項研究表明血脂康除了具有良好的降血脂功用，對于血糖也有一定的調(diào)節(jié)功能，根據(jù)中國專家共識組聲明，血脂康降血脂作用主要體現(xiàn)于降低總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），降低載脂蛋白B（ApoB）以及降低Lp （a），升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和升高載脂蛋白A -I （ApoA-I）。在國家藥品監(jiān)督管理局二期臨床研究中，服用血脂康8周后結果顯示分別降低TC、TG、LDL-C 的程度為23%、36.5%、28.5%，升高HDL-C 19.6%。[6]各項指南也均表明對于2型糖尿病患者合并血脂異常預防心血管病變首要干預為LDL-C，其次為HDL-C，[7-8]而目前首選的調(diào)脂藥物為他汀類藥物，[9]近幾年，對于血脂康及辛伐他汀對各項指標療效及安全性對比結果不一，因此作者收集近15年來所有相關文獻，篩選出符合研究目的的7組臨床隨機對照研究，采用Meta分析的方法進行客觀評價。

資料與方法

1 入組標準

1.1 文獻檢索方法 通過Pubmed、中國知網(wǎng)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、維 普 中 文科技期刊數(shù)據(jù)庫（Chinese Scientifc Journal Database，VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫平臺進行計算機檢索，時間年份設定為2005年1月-2020年9月，主要中文檢索詞（如CNKI）為“血脂康”AND“2型糖尿病or糖尿病”AND“血脂異常”，英文檢索詞（如Pubmed）主 要 為”[（Xuezhikang）or（XZK）]”AND””[（type 2 diabetes）or（diabetes）]AND”dyslipidemia”。對于檢索文獻語種沒有要求，排除年份不符合的文獻。具體流程見圖1。

圖1 流程圖

1.2 納入標準 ①隨機對照試驗（RCT）；②分配隱藏；③采用盲法；④研究對象為2型糖尿病合并血脂異常者；⑤試驗組服用血脂康0.6g/次，2次/d；⑥對照組服用辛伐他汀20mg/次，1次/d；⑦納入血糖或血脂相關指標，如空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇等；⑧不完全結局資料。

1.3 排除標準 單純高脂血癥患者；單純高血糖患者；其他疾病繼發(fā)高脂血癥患者；其他疾病或者藥物繼發(fā)血糖升高患者；肝、腎功能不全患者；甲狀腺功能低下、低蛋白血癥患者；嚴重外傷或感染患者；6個月內(nèi)有腦卒中或心肌梗死病史者；妊娠期或3個月內(nèi)使用雌激素者；長期服用類固醇類藥物；對血脂康及他汀類藥物過敏者；有酗酒史患者；有精神病史患者；試驗組與其他降血脂藥物聯(lián)合用藥；對照組非使用辛伐他汀；重復發(fā)表的文獻；藥物劑量未一致的臨床研究；缺乏評價療效指標。

2 文獻研究選擇

兩名研究者通過對題目和摘要的篩選，對滿足納入標準的文獻研究依據(jù)PEDro量表進行質(zhì)量評估、cochrane進行風險偏倚評估，若出現(xiàn)不一致或具有歧義的文獻，由第三方介入評估。評估結果見表1.質(zhì)量評估顯示納入研究均為中高質(zhì)量，風險評估圖2，圖3，顯示存在偏倚，尤其為實施偏倚與測量偏倚。

表1 PEDro質(zhì)量評估表

圖2 風險評估表

圖3 風險評估圖

3 統(tǒng)計學方法

采用Revman 5.3軟件進行Meta分析，連續(xù)變量資料采用加權標準差WMD以及95%可信區(qū)間CI進行表達。對于異質(zhì)性研究，當I2＞50%時為中高異質(zhì)性，采用隨機效應模型，I2＜50%時為中低異質(zhì)性，采用固定效應模型。對于而分類變量資料采用風險比RR以及95%可信區(qū)間CI進行表達。當P＜0.05時，具有統(tǒng)計學意義。

4 納入指標

通過檢索參考文獻后，采用的指標為血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹血糖（FPG）、餐后血糖（2hPG）以及不良反應為主要指標。

結 果

1 檢索文獻納入結果

通過Pubmed、CNKI、萬方、維普的初步檢索，共檢索出77篇文獻，排除16篇重復文獻后，閱讀剩余的61篇文獻題目及摘要，排除46篇不符合納入標準文章，再仔細閱讀剩余15篇文獻的全文后，排除8篇不符文章，最終共納入7項隨機對照研究，578例患者，具體納入文獻的基本特征見表2。

表2 納入文獻的基本特征

2 血脂相關指標

2.1 總膽固醇TC 納入的7篇文章中，僅劉蘭芳等人[10]提出血脂康對于降低總膽固醇水平較辛伐他汀更有效，除文獻[15]以外均采用TC指標，因此將數(shù)據(jù)收集進行客觀分析，與辛伐他汀組進行比較，進行Meta分析后顯示血脂康試驗組TC水平明顯低于辛 伐 他 汀 組[WMD=-0.18，95%CI（-0.32，-0.03），P=0.02]。見圖4。

圖4 TC總膽固醇

2.2 甘油三酯TG 納入的7組研究均采用了TG指標，鄧羽明[11]、吳懇[13]、王英霞[15]等人提出血脂康對于TG的調(diào)節(jié)作用明顯，進行Meta分析后結果顯示使用血脂康治療2型糖尿病合并血脂異常的效果要明顯優(yōu)于辛伐他汀組[WMD=-0.29，95%CI（-0.41，-0.18），P＜0.00001]。見圖5。

圖5 TG甘油三酯

2.3 低密度脂蛋白膽固醇LDL-C 除研究[15]以外，其余6組試驗研究均觀察了血脂康與辛伐他汀對于2型糖尿病合并血脂異常患者低密度脂蛋白膽固醇調(diào)節(jié)情況，但僅劉蘭芳等人[10]指出血脂康較辛伐他汀有更顯著降低LDL-C水平的作用，經(jīng)Meta分析得出血脂康與辛伐他汀均具有降LDL-C的作用，但二者之間療效并無明顯差異[WMD=0.02，95%CI（-0.18，0.22），P=0.25]。見圖6。結果存在異質(zhì)性，經(jīng)敏感性分析并無差異，研究[16]對其異質(zhì)性影響偏大，其異質(zhì)性來源可能與其試驗組中有9列因治療需要同時服用瑞舒他汀鈣片相關。見圖7。

圖6 LDL-C低密度脂蛋白膽固醇

圖7 LDL-C敏感性分析

2.4 高密度脂蛋白膽固醇HDL-C 6篇文獻[10-14，16]均觀察HDL-C指標，鄧羽明等[11]提出血脂康的升高HDL-C效果更優(yōu)于辛伐他汀Meta分析顯示血脂康與辛伐他汀組均可升高HDL-C水平，結果提示血脂康組升高HDL-C的作用更明顯[WMD=0.10，95%CI（0.06，0.15），P＜0.00001]。見圖8。

圖8 HDL-C 高密度脂蛋白膽固醇

3 血糖相關指標

3.1 空腹血糖FPG 除[15][16]外，其余5篇研究均觀察血脂康與辛伐他汀治療2型糖尿病合并血脂異常患者空腹血糖的療效及差異，經(jīng)Meta分析，結果顯示血脂康組降低空腹血糖療效優(yōu)于辛伐他汀[WMD=-1.64，95%CI（-2.98，-0.29），P=0.02]。見圖9。提示存在異質(zhì)性，經(jīng)敏感性分析后無明顯差異。

圖9 FPG空腹血糖

3.2 餐后血糖2hPG 文獻[10-14]隨機對照研究均使用餐后血糖指標反映療效，經(jīng)Meta分析后得出結果顯示，血脂康組較辛伐他汀組降低2型糖尿病合并血脂異常患者的餐后血糖效果更為明顯[WMD=-2.81，95%CI（-4.26，-1.35），P=0.0002]。見圖10。經(jīng)敏感性分析后無明顯差異。

圖10 2hPG餐后血糖

4 不良反應

僅[11][13][16]三篇文獻研究血脂康與辛伐他汀進行臨床試驗時發(fā)生不良反應幾率，結果顯示血脂康與辛伐他汀均有發(fā)生不良反應的可能，并無明顯的差異[RR=0.34，95%CI（0.10，1.09），P=0.07]。見圖11。

圖11 不良反應

討 論

血脂康是由特制紅曲發(fā)酵而成，主要是由紅曲、銀杏葉及丹參組成的復方制劑，《日用本草》《中華本草》等中均有記載紅曲具有破血化瘀功用，銀杏葉中含有銀杏總黃酮及內(nèi)酯能防止血栓形成、降低血液粘稠度，丹參活血化瘀，藥理學試驗顯示丹參酮可起抗凝血、抗血栓、抗血脂氧化作用。[17]血脂康其中含有他汀類、不飽和脂肪酸、多種人體氨基酸等，[18]他汀類為羥甲基戊二酰輔酶 A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，可對膽固醇水平起調(diào)節(jié)作用，[19]且抑制效果優(yōu)于洛伐他汀和辛伐他汀，[20]血脂康中的他汀類為非結晶型，相比辛伐他汀溶解度更高，更易吸收。[21]血脂康中的不飽和脂肪酸又可調(diào)節(jié)甘油三酯。[18]所含氨基酸具有調(diào)脂、降糖作用。[5]在CCPS試驗中，結果顯示血脂康不良反應發(fā)生率低，約為1.8%，但與對照組相比，無統(tǒng)計學意義。[22]

本文納入7篇相關臨床隨機對照試驗研究對比血脂康與辛伐他汀治療2型糖尿病合并血脂異常的效果，共采用TC、TG、LDL-C、HDL-C、FPG、2hPG、不良反應七個指標進行系統(tǒng)性評價，本文所納入研究存在異質(zhì)性考慮與其患者年齡、性別及療程不等相關。通過本文研究結果顯示，血脂康與辛伐他汀均有明顯降脂功能，血脂康對于降低TC、TG水平、升高HDL-C的效果更為顯著，在降糖方面，血脂康在控制空腹血糖及餐后血糖效果均優(yōu)于辛伐他汀。在治療的安全性方面，血脂康與辛伐他汀不良反應發(fā)生率較低，無明顯差異。本文得出結論與以往研究結論不相一致，本Meta分析結合了近15年相關研究，綜合納入血脂、血糖的各個指標，根據(jù)符合納入標準的文獻得出更為客觀的結論。由于本文納入研究可能存在偏倚和局限性，因此建議需要進一步進行更嚴謹高質(zhì)量的臨床對照研究，更加有利于推進臨床治療。