基于數據挖掘的中藥治療不寧腿綜合征的組方用藥規律分析

王雪可，崔應麟，侯露陽，馬瑞紅

1 河南中醫藥大學 河南鄭州 450046

2 河南省中醫院 河南鄭州 450002

不寧腿綜合征又稱不安腿綜合征（Restless legs syndrome，RLS），是由瑞典神經病學家Ekbom命名并提出其診斷標準[1]，是臨床上常見的中樞神經系統感覺運動障礙性疾病，主要表現為雙小腿深部、難以描述的不適感（如麻木、酸痛、灼熱、蟻行感等），靜息或夜間睡眠時加重，活動后可暫時緩解，數小時后會再度復發[2]。目前研究表明RLS的病因與遺傳因素[3]、多巴胺能神經元異常[4-5]、中樞神經系統鐵缺乏[6]、中樞阿片受體系統功能異常[7]及局部血液循環障礙[8]等具有相關性。臨床常用的藥物主要有多巴胺制劑[9-10]、抗癲癇藥物[11-12]、抗抑郁類藥[13]、多巴胺受體激動劑[14]等，其中多巴胺類制劑作為RLS的一線藥物，具有明顯副作用（如焦慮、頭痛、失眠、幻覺及胃腸道不良反應）。而中醫藥從辨證論治角度出發，在診療RLS方面具有副作用小，遠程療效穩定等優勢[15-16]。筆者收集多個數據庫中運用中醫藥治療RLS的方劑，借助中醫傳承輔助平臺軟件，分析其組方用藥規律，為臨床診療提供參考，亦可為中醫藥新藥的研發提供依據。

資料與方法

1 文獻來源

以“不寧腿綜合征”或“不安腿綜合征”+“中藥”或“中醫藥”或“中醫”為檢索主題詞，時間范圍從建庫到2020年1月，檢索中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普數據庫（VIP）和萬方數據庫等數據庫相關論文。

2 納入標準

①符合RLS診斷標準[2]；②處方中藥味完整，劑量明確，且為內服；③在基礎方上隨證加減的復方，只保留基礎方；④研究類型為臨床隨機對照研究，且結果表明中藥或中西醫結合治療較單純西藥治療具有統計學意義；

3 排除標準

①診斷和主治不明確的文獻; ②動物實驗、綜述類文獻；③重復出現的文獻;④處方藥物記錄不全，或無明確藥物劑量；⑤非口服中藥制劑，如中藥注射劑或中醫外治法（如足?。┑?；⑥文獻數據結果表明治療效果較差者。

4 中藥藥名規范

根據《中華人民共和國藥典》中記載的中藥名稱，對錄入涉及到的中藥名進行標準化處理，如“龍牡”拆分為 “龍骨”“牡蠣”，“芍藥、離草”統一為“白芍”，“當歸尾、干歸”統一為“當歸”等。

5 方劑的錄入與核對

采用中醫傳承輔助平臺的“平臺管理系統”，將方劑組成藥物逐一錄入軟件，錄入工作由雙人負責并審核，確保數據挖掘的準確性。

6 數據分析

借助中醫傳承輔助平臺的功能面板，進行具體數據的統計分析，包括藥物性味歸經、藥物頻次統計、組方規律及聚類分析，分別將支持度和置信度為30和0.8，相關度和懲罰度設置為8和2。

結 果

通過對以上數據庫的檢索分析，共收集符合納入標準的處方數據167條，共包含180味中藥。

1 藥物四氣、五味及歸經

選擇“統計報表系統”中的“基本信息分析”，分別選擇“四氣統計”“五味統計”“歸經統計”，對納入方劑中藥物的性味歸經進行統計分析。結果表明，溫性藥物使用最多，寒性和平性藥物次之；甘味藥使用最多，苦味藥和辛味藥次之；歸肝經的藥物使用最多，歸脾經和心經藥物次之。見表1、表2。

表1 藥物四氣、五味頻率統計

表2 藥物歸經統計

2 用藥頻次分析

對180味中藥進行“頻次統計”，使用頻率≥15次的中藥共33味，其中使用頻率最高達120次，最低的僅為1次，頻次在前5位分別是白芍、當歸、牛膝、木瓜、甘草，見表3。

表3 處方中使用頻次≥15次的藥物統計

3 基于關聯規則的方劑組方規律分析

選擇“組方規律”分析，依據關聯規則，分別將支持度和置信度設置為30和0.8，依次點擊“用藥模式”和“規則分析”，分析藥物間關系，并進行網絡化展示，得出結果。使用頻次≥30的藥物組合共有24對，使用頻率前三的組合分別是當歸－白芍，牛膝－白芍，甘草－白芍，見表4。置信度＞0.8的藥物組合共有9組，見表5。

表4 處方中使用頻次≥30的藥物組合統計

表5 處方中藥物組合的關聯規則（置信度＞0.8）

4 基于改進的互信息法的藥物間關聯度分析

根據此次收集的治療RLS方劑的數量，結合臨床經驗和不同參數提取出數據的預讀，分別將相關系數和懲罰系數設置為8和2，進行聚類分析，得到治療RLS方劑中180味藥物的兩兩之間的關聯度，其中關聯度系數在0.020以上的進行列表，共22個藥對，見表6。

表6 基于改進的互信息法的藥物間關聯度分析

5 基于復雜系統熵聚類的核心組合及新處方分析

以改進的互信法的分析結果為基礎，點擊“聚類－提取組合”，通過無監督的熵層次聚類算法，演化出3-5味藥物的28組核心組合，見表7。利用軟件的“網絡展示”功能，直觀展示出藥物不同組合之間的關系，見圖1。系統平臺根據核心藥物演化出治療RLS的14組新處方，見表8。網絡展示圖見圖2。

表8 基于熵層次聚類的治療RLS的潛在新處方

圖1 聚類分析的核心組合的網絡展示

圖2 治療RLS潛在新處方藥物網絡展示

表7 基于復雜系統熵聚類的治療偏頭痛潛在核心組合

討 論

不寧腿綜合征在中醫理論中尚未有明確的病名，早在《黃帝內經》[17]中就有“厥氣生足悗……血脈凝澀”“髓海不足，則腦轉耳鳴，脛酸眩目”等記載，亦有“髓酸”“瘈疭”等描述；《傷寒雜病論》[18]提到“腿攣急”“痙病”等與之相似；薛已在《內科摘要》[19]記載“夜間不寐，足內酸熱，若釀久不寐，腿內亦然，且兼腿內筋似有抽縮意，致二腿左右頻移，輾轉不安”，其中所述癥狀與現代醫學對RLS的診斷更是極為接近。目前現代中醫家多數將其歸為中醫學“痹癥”、“腿攣急”“痙癥”等范疇。對其病因病機的認識，縱觀不同醫家仁者見仁，大多數醫家認為本病基本病機在于本虛標實，肝脾腎虧虛，血脈瘀阻不暢，筋脈失養，主要病邪為風、寒、痰、瘀、濕，臨證時辨證論治，各有獨特，行之有效[20-22]。

借助中醫傳承輔助平臺系統分析所納入的處方數據，在藥物的性味歸經分析可以看出，現代中醫藥治療RLS的中藥藥性多偏于溫、寒、平，藥味多偏于甘、苦、辛，《靈樞·百病始生》[17]記載“悗生脛寒，脛寒則血脈凝澀”，《傷寒論》[18]記載“血痹陰陽俱微……外證身體不仁，如風痹狀”，所述風寒濕邪痹阻經脈，氣血運行不暢，而致筋脈失于濡養，故此甘溫藥及辛平藥，可溫補散寒，行氣行血，苦寒藥可燥濕通泄，這與臨證常見證型-瘀血阻絡證、濕熱下注證相對應，能夠體現出中醫治療RLS“溫經散寒、化濕通絡、活血化瘀”的原則。藥物歸經中屬肝經最多，其次是脾經和心經，再次是腎經和肺經。這與各代醫家對RLS認識趨于一致，認為其發病與肝、脾、腎密切相關，與臨床上“滋養肝腎、補益肺脾、濡養筋脈”之法相符合?！杜R證指南醫案》[23]記載：“倘精液有虧，肝陰不足，血燥生熱……甚則瘈疭痙厥矣”，明確指出肝陰不足將導致瘈疭痙厥的發病?！端貑枴ぬ栮柮髡摗穂17]記載“今脾病不能為胃行其津液，四肢不得稟水谷氣，氣日以哀，脈道不利，筋骨肌肉，皆無氣以生，故不用焉”，形象的描述了四肢筋脈失于脾胃濡養終將廢用的原則。故此臨床若遇此型，應當注重健脾養胃，滋養氣血之源，筋脈肌肉方可有所充。

所納處方中使用頻率較高的藥物有白芍、當歸、牛膝、木瓜、甘草、桂枝、黃芪、川芎、雞血藤等，多為補益氣血、活血化瘀、通筋活絡的藥物[24]。白芍苦酸，性微寒，歸肝脾經，可養血柔肝、解痙止痛，《傷寒論》記載若陰血虧虛，筋脈失養所致手足攣急，常配伍甘草緩急止痛，療效佳?，F代藥理研究表明，白芍中的白芍總苷除了鎮痛抗炎外，還對神經系統有鎮靜功效，對骨骼肌系統有良好的松弛作用[25]。當歸性溫，味甘辛，歸心肝脾經，為補血圣藥，現代藥理研究表明，當歸中的當歸素和多糖類成分，能夠促進人體造血功能，此外還有保肝強腎健體的作用[26]。牛膝性苦甘，味酸平，歸肝腎經，有補肝腎、強筋骨之效，《神農本草經》中描述牛膝可用于：“寒濕痿痹，四肢拘攣，膝痛不可屈伸”等癥狀，現代藥理研究表明，牛膝除了滋補肝腎、增強免疫力，還具有抗炎和抗骨質疏松的作用[27]。木瓜溫酸，入肝脾經，有舒經活血，除痹止痛之效，尤為適用于筋脈拘攣之癥，現代藥理研究表明，木瓜具有鎮痛抗炎保肝之效[28]。甘草味甘，可調百藥、解百毒，有“國老”之美譽，具有補脾益氣，緩急止痛之效，《神農本草經》初載其有堅筋骨、長肌肉、倍力之功。現代藥理研究表明，甘草具有抗炎抗氧化、增強免疫力的作用[29]。雞血藤性味苦甘，入肝經，有補血行血，通筋活絡之功，可謂行補兼備，尤對血虛類痹癥療效獨特，現代藥理研究表明，雞血藤具有改善血液循環、保肝抗氧化、鎮靜催眠之效[30]。施崇喜等[31]臨床研究表明身痛逐瘀湯外加雞血藤、海風藤等治療痹癥，總有效率高達89%，療效顯著。上述藥物以補益氣血、通筋活絡、解痙止痛為主，兼以活血化瘀，以達補通協調、氣血沖和、陰陽平衡之效。

基于關聯規則的藥對分析發現藥物組合出現頻次較高的藥對，多為補益氣血、活血化瘀治品，藥對用藥規律分析可得出，甘草→白芍置信度為0.83871，川芎→當歸0.87234，黃芪→白芍0.823529，置信度越接近1，后邊藥物出現的概率越高。通過頻率的高低挖掘出可信度較高的藥對有甘草、白芍、川芎、黃芪、當歸的不同組合形式。其中芍藥、甘草這兩味高頻藥也是芍藥甘草湯的組成，對于陰血虧虛，筋脈失濡所致的腿腳攣急療效顯著，現代醫家張秀梅[32]運用芍藥甘草湯加味治療肝腎陰虛型RLS，臨床療效顯著。

以改進的互信法的分析結果為基礎，通過復雜系統熵聚類演化出治療RLS的3-4味藥核心組合28個，如龜甲-黃芩-夏枯草、黨參-甘草-清半夏、茯神-遠志-土鱉蟲等。在此基礎上基于無監督的熵層次聚類法演化出14個潛在新處方，有滋補肝腎、養血柔筋、補益脾胃、活血通絡之效。方3由茯神、遠志、土鱉蟲、黨參、白術組成，這5味藥體現了補氣安神通絡的功效，針對氣虛夜寐不安型RLS患者可酌情運用。方4由熟地黃、生姜、桃仁、川芎、紅花組成，為血府逐瘀湯化裁所得。《醫林改錯》[33]記載：“夜不安者，將臥則起，坐未穩又欲睡……此血府血瘀，當以血府逐瘀湯主之?！惫蚀酸槍︷鲅杞j型的RLS，臨證時可應用活血化瘀通絡之法，此法徐慶豐等[34]進行臨床研究，總有效率高達90.63%。方11由附子、烏梅、干姜、巴戟天組成，可用于風寒濕邪侵入肌膚而致血行不暢，陽氣痹阻經絡型的RLS患者。演化出的這些處方所主癥候和RLS某些癥候相吻合。

中醫傳承輔助平臺為深入研究與挖掘組方用藥規律提供了新的技術平臺，實現了有效的數據挖掘算法、中醫數據的標準化及方劑數據的立體重構，為臨床及科研提供了一種新的思路與線索。本文借助此系統分析了中醫藥治療RLS的組方用藥規律、核心組合及潛在新處方，為臨床診療和新藥研發提供依據，但數據挖掘仍具有一定的局限性，所得結果的臨床價值，需要進一步的臨床溯源與實踐，方可確定最終的療效。