食道平散聯合紫杉醇化療方案治療食管癌臨床研究

董祖木，王況，劉競

安徽省涇縣中醫院 安徽涇縣 242500

食道癌是全球性的健康問題。雖然食管癌的發病機制尚不清楚，但病因有很多，如進食過熱食物、吸煙飲酒、肥胖、胃食管反流病等。食道癌具有很高的惡性潛力和不良的預后，是全世界與癌癥相關的死亡的第六大主要原因，其預后也很差[1]。盡管手術技術和圍手術期管理有了重大進展，但預后仍不令人滿意。食道癌仍然是全世界所有癌癥相關死亡的一個重要原因。食管癌的最佳治療仍存在爭議。盡管手術是治療的主要手段，但化學療法和放療的結合表明聯合治療方法值得進一步研究。由于相關的不良發病率和死亡率，盡管外科手術技術有所改善，并且采用了微創方法，但大多數患者在根治性切除后仍會發生遠處轉移[2]。食道癌有許多治療選擇，與其他胃腸道癌相比，食道癌對化學療法和放射療法的敏感性更高。有研究表明與可手術切除的食管癌相比，食管癌的化學放療和隨后的手術已明確證明術前化學放療具有生存優勢。然而放療和化療會產生副作用，如食欲不振，早飽，吞咽困難，誤吸和反流等會損害患者的生活質量，嚴重時候可導致治療無法進行。癌癥患者通常還需要服用多種不同的藥物、抗腫瘤藥物和其他藥物來控制癥狀。中藥治療能夠改善病人的惡心嘔吐的癥狀，同時能抑制腫瘤細胞的生長，克服腫瘤細胞對轉移的抵抗和多藥耐藥，保護人體免疫力。基于以上背景，現將本研究結果總結如下。

資料與方法

1 納入患者

1.1 納入標準 西醫診斷標準：參照 2018年我國衛生部頒布的《食管癌診療規范》[3]中食管癌的診斷標準。 符合條件的患者具有組織學證實的食道轉移性或局部區域性不可切除癌，并且必須存在至少一個使用常規計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像掃描或≥10 mm的單次可測量病變≥20 mm或使用螺旋CT掃描≥10 mm。不允許事先對局部晚期或轉移性疾病進行化學療法。患者必須至少年滿18歲，其他標準包括足夠的血液，腎和肝功能，定義如下：中性粒細胞（NEUT）≥1500/mm3，血小板（PLT）≥100000/mm3， 肌酐（CRE）≤1.5mg/dl，血清總膽紅素（STB）≤1.5mg / dl，丙氨酸轉氨酶（ALT）＜2.5倍于機構正常范圍的上限。

1.2 排除標準 ①排除中樞神經系統轉移跡象的患者；②上胃腸道缺乏身體完整性，吸收不良綜合征或無法口服藥物的患者；③胃食管連接部腫瘤。④患者預期壽命不足3個月。

2 一般資料

納入我院食道癌患者，將研究患者隨機分組。患者一般資料見表1。

表1 患者一般資料

3 治療方法

治療前評估包括詳細的病史記錄，體格檢查和常規血液檢查。還進行了胸部X光檢查，心電圖檢查，上消化道內窺鏡檢查，胸部和上腹部CT掃描以及其他合適的程序。每兩個治療周期后，由兩名獨立專家評估患者反應。

3.1 對照組 患者應用紫杉醇化療方案，紫杉醇注射液（揚州奧賽康藥業有限公司，國藥準字H20043121，30mg）175mg/m2，順鉑 DDP75mg/m2。

3.2 治療組 在對照組基礎上聯合食道平散內服治療，200mL水煎服，早晚分服。30d為一個治療周期，2組患者均連續治療3個療程后觀察臨床療效。

4 觀察指標

4.1 臨床總有效率 根據受試者前后觀察情況，計算出總有效率。顯效為癥狀和體征有明顯改善，中醫癥候積分下降≥70%；有效為癥狀和體征較為好轉，中醫癥候積分下降范圍在30%～70%之間；無效為中醫癥狀和體征未見明顯改善，中醫癥候積分下降＜30%。

4.2 中醫證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》，按照中醫證候分級量化表對患者消化道改善癥狀進行評估，每項癥狀分為無、輕、中、重4個級別，賦予 0、2、4、6分。得分越高，癥狀越嚴重。

4.3 QLQ-OES18 功能評分 根據QLQ-OES18消化道功能評分量表評估，包括吞咽能力、進食能力、食管反流、疼痛程度、言語能力等方面。

5 統計學方法

采用SPSS24.0進行分析，計量資料以均數±標準差形式表示，兩組之間用t檢驗，計數資料結果以百分比表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統計學 意義。

結 果

1 2組治療前后QLQ-OES18 功能評分比較

治療兩組各癥狀評分治療前比較P＞0.05，兩組各癥狀評分與同組治療前比較，P＜0.05。治療后治療組各癥狀評分與對照組比較P＜0.05。見表2。

表2 2組治療前后QLQ-OES18 功能評分比較

2 2組臨床療效比較

見表3。治療組有效率83.3%，對照組為70.0%，組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組患者治療有效率比較

3 2組毒副作用發生情況比較

治療組10例出現化療毒副反應，對照組為14例，具體情況見表4。

表4 2組毒副作用發生情況比較

討 論

食管癌是一種侵襲性惡性腫瘤，有局部進展和遠處擴散的傾向。中國是食管癌的高危地區，特別是在一些農村地區，由于生活方式和環境原因，發病率遠遠超過城市。盡管食管癌患者的管理和治療有所改善，但總體結果仍然很差，大多數病人在診斷時已表現出病情晚期，因此無法治愈。我國食管癌發病率和死亡率最高。這無疑對整個社會帶來了沉重的負擔，所以防治糖食管癌己成為當前世界研究的重大課題之一。然而，在現有的醫學研究文獻中，確定可預測治療結果的可靠標記物仍然有限。食道癌的治療具有挑戰性，需要采取多學科的方法來改善結果。食管癌按組織學分類可分為食管腺癌（EAC）和食管鱗癌（ESCC）。近幾十年來，化療（放化療）和手術治療的引入提高了生存率，降低了復發率。然而，由于傳統方法不能充分提高食管癌患者的生存，科學家們正在尋找更有效的治療方法。近年來，中醫作為一種補充和替代醫學已登上世界舞臺。中醫學對治療和緩解癌病有顯著的優勢，因此，在中醫學基礎理論指導下，研究治療食道癌的有效、低毒、方便的方藥，具有重要的臨床應用價值。

紫杉醇是一種主要分離提取于紅豆杉樹皮的二萜類生物堿，有著獨特的抗腫瘤作用機制。紫杉醇是針對多種癌癥（例如，卵巢癌，肺癌，乳腺癌和黑色素瘤）的細胞毒性凋亡誘導劑和抗腫瘤藥。此外，一些II期臨床研究表明，基于紫杉醇療法在治療局部晚期和轉移性食管癌中扮演重要的角色。紫杉醇是一種抗微管劑，它與蛋白質微管蛋白的亞基不可逆地特異性結合，并促進微管的組裝，也可與微管蛋白結合并阻止微管解聚的正常生理過程。正常紡錘體功能的這種破壞是紫杉醇的主要作用機制。最終導致染色體斷裂并抑制細胞復制和遷移。因此，紫杉醇通過在細胞周期的G2和/或M期晚期阻斷細胞來抑制細胞復制。一方面可與β-微管蛋白結合并促進其聚合，誘導食管癌細胞有絲分裂阻滯于G2/M期，從而使癌細胞出現分裂性死亡[4]；另一方面，紫杉醇可上調高爾基體DR5并使高爾基體-Cdkl的活化，激活Caspase 8和Caspase 3等細胞凋亡蛋白，從而激活高爾基體介導的、線粒體參與的細胞凋亡通路[5]。食道平散是由人參、西洋參、紫硇砂、珍珠、人工牛黃、熊膽粉、全蝎、蜈蚣、細辛、三七、薄荷腦、朱砂組成的中成藥，具有益氣破瘀，解毒散結的功效。其中人參大補元氣、復脈固脫，西洋參補氣養陰、清熱生津，二者合用，氣陰雙補；熊膽與牛黃均味苦性寒涼，主歸經心與肝膽，均具有清瀉肝火、熄風止痙、清肝明目、清熱解毒之功效；蜈蚣可息風止痙、通絡止痛、攻毒散結。與全蝎相須為用，可治療由食管癌引起的痙攣抽搐；再加細辛驅風散寒、行水開竅、化飲、止痛、鎮咳；三七化瘀止血、活血定痛；紫硇砂破瘀消積，軟堅蝕腐；再佐以薄荷腦清涼殺菌、鎮驚安神、清熱解毒；諸藥合用，整體調節；可治療中晚期食道癌產生的疼痛、吞咽困難、食道狹窄梗阻，噎嗝反涎等病癥。可以在一定程度上用于輔助治療中晚期食道癌而引發的食道狹窄、梗阻，對于因食道梗阻而引發的吞咽困難、食道疼痛等癥狀有一定的調節作用。

中藥已被證明在治療各種癌癥方面非常有用，對緩解和治療癌癥疼痛也有效果[6]。中醫藥基于其對癥狀和疾病的良好治療效果，逐漸獲得了全球的認可，成為了在抗癌治療領域的基礎和臨床研究的一個有前景和活躍的領域。它們對腫瘤細胞的生長和增殖具有明顯且通常直接的抑制作用，影響細胞生長周期和有絲分裂期的不同階段。中醫藥抗腫瘤機制包括調節自身免疫功能，抑制腫瘤細胞生長增殖，誘導腫瘤細胞自噬和凋亡。并且中藥可能的好處包括增加食欲，增強免疫系統，促進身體的恢復，防止腫瘤再生或轉移。隨著分子機制研究的深入，中醫藥將成為抗癌治療的可行選擇，具有多靶點、耐藥性小、療效好、副作用小、供應廣、成本顯著降低等優點。食道平散是由著名中醫藥學家余文新教授創制，相關實驗[7-9]發現食道平散中含有豐富人參皂苷Rg蛋白家族，可同時下調抗食管癌細胞凋亡Bcl-2從而進一步促進癌細胞凋亡的發生，人參皂苷Rg3具有顯著誘導食管癌細胞EC9706凋亡。傳統中醫學將本病歸屬于“噎膈”“膈塞”等范疇。西洋參[10]具有增強中樞神經系統的功能，保護心血管系統，提高機體免疫力和促進血液活力等。紫硇砂鹵化物類礦物紫色石鹽的晶體，已被證實該藥有良好的抗腫瘤作用。全蝎和蜈蚣有抗驚厥、抗癲癇、對心臟和心血管的都有很好的保護作用。中醫治療是基于調節“陰陽”平衡的特殊理論，以加強和支持身體的系統。一些研究已經表明，與單純使用放療、化療或中藥治療5年后的生存率相比，使用中醫結合放療或化療治療的生存率更高。此外，其他研究發現，與單純放療或化療相比，放療或化療加中藥治療的復發和癌癥轉移發生率更低。這些結果可能是由于食管癌患者整體功能的改善。我們相信中醫與放化療相結合的治療方法可能會使部分食管癌患者受益。

本研究應用食道平散聯合紫杉醇治療食管癌，發揮中醫藥聯合紫杉醇抗癌治療作用，有效提升抗癌治療總有效率，還可發揮中醫藥對癥治療的優勢，經過臨床研究發現，該治療方法可有效緩解食道癌患者的化療副作用，可以改善患者消化功能和提高患者食欲，增強患者的免疫力和對抗癌癥的信心，提高癌癥患者的生存質量，后期還需要大樣本的臨床數據支持，迫切需要未來精心設計的高質量試驗，并應大力鼓勵研究人員合作，以協助開發中醫藥治療食管癌患者，以期提高臨床療效和推廣。