奧沙利鉑聯合用藥致結直腸癌病人惡心、嘔吐的危險因素分析

林麗麗，黃國興，劉 穎，林振孟

福建醫科大學附屬腫瘤醫院(福建省腫瘤醫院)，福建350014

結直腸癌發病率和死亡率均占世界上所有惡性腫瘤第三位[1]。由于結直腸癌發病隱匿，病人初次診斷時往往處于中晚期，即使病人行根治性手術復發率仍高達50%～80%，需要輔助化療提高總體存活率[2]。奧沙利鉑是結直腸癌化療的主要藥物之一，可以抑制腫瘤細胞生長、分裂，延長病人生存時間[3]。然而，奧沙利鉑伴隨多種不良反應，化療所致惡心、嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV)是病人最擔心、最恐懼的副作用之一。CINV不僅使病人飲食攝入量減少、營養不良，還嚴重降低病人的生活質量[4]。美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)推薦使用5-羥色胺3受體拮抗劑和地塞米松控制奧沙利鉑引起的惡心、嘔吐，然而部分病人仍無法達到止吐效果[5]。本研究探討接受奧沙利鉑治療的結直腸癌病人使用標準止吐藥物后CINV的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2020年6月福建省腫瘤醫院收治的結直腸癌化療病人。納入標準：①病理明確為結直腸腺癌；②行含奧沙利鉑聯合用藥化療方案，并接受2種止吐藥物；③配合良好，可完成各項調查。排除標準:①同步放化療；②合并腸梗阻;③合用靶向藥物治療。根據納入及排除標準，共有339例病人納入研究，其中男226例，女113例；年齡≤55歲122例，>55歲217例；化療方案：奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶(FOLFOX方案)162例，奧沙利鉑聯合口服卡培他濱(CAPOX方案)177例。

1.2 止吐方案

美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)根據催吐風險將奧沙利鉑歸于中度催吐危險[6]。我院根據指南推薦的止吐方案，在使用奧沙利鉑前靜脈注射帕洛諾司瓊0.75 mg和地塞米松10 mg，第2天和第3天口服地塞米松8 mg。

1.3 評價指標

根據美國國立癌癥研究所常見不良反應事件術語評價標準(national cancer institute′s common terminology criteria for adverse event,NCI-CTCAE)4.0版評價病人惡心、嘔吐程度。惡心程度評級：0級為無惡心；1級為食欲下降，不伴進食習慣改變；2級為經口攝食減少不伴明顯的體重下降、脫水或營養不良；3級為經口攝入熱卡和水分不足，需要鼻飼，全腸外營養；4級為危及生命；5級為死亡。嘔吐分級：0級為24 h內無嘔吐；1級為24 h內嘔吐1次，不需要進行干預；2級為24 h內嘔吐2～5次，需靜脈補液；3級為24 h內嘔吐6次，需要鼻飼、全胃腸外營養或住院治療；4級為危及生命；5級為死亡[7]。CINV出現有2個高峰，第1個是在化療后1～2 h，第2個是在化療后48～72 h[7]。根據其發生的時間進行分類，出現在化療開始后的24 h稱為急性CINV；出現在化療后1～5 d稱為延遲性CINV。

1.4 調查方法

化療前，責任護士發放自制的CINV記錄表，病人每日根據自身情況記錄惡心、嘔吐發生頻率和具體時間。病人住院期間，責任護士每日收集記錄表并與病人核實情況。病人出院后，每日以電話、微信等方式進行隨訪，直至化療后第5天。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 CINV發生率及急性CINV與延遲性CINV的比較

化療過程中惡心的發生率為35.7%(121/339)，嘔吐的發生率為26.0%(88/339)。急性CINV與延遲性CINV比較見表1。

表1 急性CINV與延遲性CINV比較 單位：例

2.2 化療所致惡心、嘔吐的影響因素分析

2.2.1 化療所致惡心、嘔吐的單因素分析(見表2)

表2 化療所致惡心、嘔吐的單因素分析 單位：例

2.2.2 CINV的多因素分析

將表2中差異有統計學意義的變量作為自變量，分別以病人化療所致惡心、嘔吐作為因變量進行Logistic回歸分析。自變量賦值情況，年齡：>55歲=0，≤55歲=1；性別：男=0，女=1；吸煙：否=0，是=1。多因素分析結果見表3、表4。

表3 影響病人化療所致惡心的多因素分析

表4 化療所致嘔吐的多因素分析

3 討論

3.1 奧沙利鉑聯合用藥致結直腸癌病人惡心、嘔吐的現狀

奧沙利鉑是廣泛使用的第三代鉑類抗癌藥物，鉑原子與DNA結合，形成交叉聯結，從而阻止DNA復制，誘導癌細胞死亡。奧沙利鉑單一用藥治療轉移性結直腸癌的反應率達12%～24%，FOLFOX方案反應率高達60%。因此，FOLFOX方案或CAPOX方案成為大腸癌輔助和一線治療的方案[8]。CINV是奧沙利鉑最常見、最嚴重的副作用之一,會使病人食欲不振、體重減輕、社交活動減少、中止化療，甚至會造成脫水、免疫力下降、電解質失衡和死亡等后果[4]。惡心是一種主觀不良反應，嘔吐是客觀不良癥狀。本研究中，病人惡心的發生率高于嘔吐。兩藥聯合方案控制急性CINV明顯好于延遲性CINV，與Simino等[9]研究一致。因此，病人化療全程均需加強止吐處理。

NCCN根據化療藥物在不予以預防止吐處理時嘔吐的發生率分成4個催吐風險等級。嘔吐發生率>90%為高度催吐危險；>30%～90%為中度催吐危險；>10%～30%為低度催吐危險；≤10%為輕微催吐危險。同時，該指南根據化療藥物的催吐風險推薦了標準止吐預防方案[6]。有研究表明，神經激肽1受體拮抗劑+5-羥色胺3受體拮抗劑+地塞米松三藥聯合方案比5-羥色胺3受體拮抗劑+地塞米松能更好地控制急性和延遲性CINV[10]。因此，日本臨床腫瘤學會(JSCO)指南建議采用高度催吐危險藥物的病人使用三藥聯合控制惡心、嘔吐；建議采用包括奧沙利鉑在內的中度催吐危險化療藥物的病人使用兩藥聯合止吐。然而，基于化療藥物的催吐風險使用止吐藥物后CINV的發生率仍較高。日本的1項多中心、前瞻性、觀察性研究分析了使用中度催吐危險化療藥物的190例結直腸癌病人，進行兩藥聯合止吐治療后CINV有所改善，但急性惡心發生率為6.8%，急性嘔吐為2.1%，延遲性惡心為37.4%，延遲性嘔吐為12.6%[11]。本研究中，仍有35.7%病人化療過程中出現惡心，26.0%病人出現嘔吐。因此，部分指南建議使用中度催吐危險化療藥物的高危病人加用NK1受體拮抗劑[12]。

3.2 奧沙利鉑聯合用藥致結直腸癌病人惡心、嘔吐的影響因素

3.2.1 年齡

本研究結果顯示，年齡是CINV的獨立危險因素。Tsuji等[13]報道825例化療病人中，年齡<60歲與急性和延遲性CINV均相關。然而，影響CINV的年齡分界值在不同的研究中不盡相同。年輕病人閱歷淺，心理承受能力弱，惡性腫瘤對病人是重大的應激源，年輕病人更容易合并焦慮、抑郁等心理問題，精神狀態不佳、情緒不穩定可伴隨惡心、嘔吐等軀體癥狀。老年人生理功能減退，神經的條件反射減弱，不容易受到化療藥物的刺激[14]。

3.2.2 性別

本研究中，女性是CINV的危險因素。Takemoto等[15]研究發現女性出現CINC的風險是男性的2.31倍。有研究表明，轉移性結直腸癌中女性的CINV有效控制率明顯降低[16]。可能是由于化療造成女性體內激素水平(如雌激素、黃體酮等)下降，加重CINV的程度[17]。

3.2.3 吸煙

有研究表明，與不吸煙者相比，吸煙者CINV的發生率較高[9]。與本文研究結果一致。同時吸煙會使其他不良癥狀。有研究顯示，化療期間吸煙會使病人體重減輕、睡眠障礙、注意力下降[18]。因此，臨床上需要鼓勵病人戒煙。

在臨床護理中，要加強對高危病人的健康宣教，緩解緊張情緒；飲食方面囑低鹽、低脂、高蛋白、高纖維飲食，多攝入新鮮蔬菜水果，細嚼慢咽、少量多餐，保證液體和熱量的攝入，忌辛辣刺激食物；培養良好的作息時間，勞逸結合。有研究表明，漸進性肌肉松弛法[19]、吸入生姜精油[20]均可降低CINV的發生。因此，對高危病人建議進行上述療法。

4 小結

綜上所述，奧沙利鉑使用帕洛諾司瓊和地塞米松聯合止吐后仍有部分病人出現CINV。臨床上需要全面評估病人，對高危病人采取積極的手段，如加用NK1受體拮抗劑及護理指導，以降低CINV的發生率。