干細胞移植聯合髓芯減壓治療早中期股骨頭壞死的Meta分析

朱海佳，周秋君，楊慧鳳，張善星，肖魯偉

(1.浙江中醫藥大學第一臨床醫學院，浙江 杭州 310053；2.浙江省中醫院，浙江 杭州 310006)

股骨頭壞死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)是一種進行性破壞性疾病，病情進展常導致股骨頭軟骨下骨和關節面嚴重塌陷，甚至髖關節退行性病變，最終不得不接受全髖關節置換術(total hip arthroplasty，THA)治療[1]。該病好發于30～50歲中青年[2]。全世界每年有5%～12%的ONFH患者接受THA[3]，但由于假體的使用壽命有限，患者可能還要面臨翻修手術，因此早期發現該病并對其進行干預具有非常重要的意義。近年來，保髖療法在恢復髖關節功能和延緩ONFH病情發展方面被證明具有積極效果[4-5]。髓芯減壓是目前臨床上應用較為廣泛的保髖療法之一。該技術的原理是通過降低因靜脈充血和其他途徑引起的股骨頭內高壓，增加血流量，來改善股骨頭內血液循環，促進骨再生[6]。近年來，干細胞移植治療ONFH在眾多保髖療法中是研究熱點，其原理主要是通過干細胞的旁分泌作用及增殖分化能力來促進壞死區域血管及組織再生。髓芯減壓和干細胞移植療法都是通過促進血管和組織再生來修復骨壞死[7]。為了明確干細胞移植聯合髓芯減壓治療ONFH的臨床療效，我們對相關研究進行了系統評價，現總結報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準①國內外公開發表的隨機對照臨床研究文獻；②研究對象為早中期ONFH患者；③試驗組采用干細胞移植聯合髓芯減壓治療ONFH，對照組采用單純髓芯減壓治療，或2組同時接受了自體骨移植；④結局指標包括Harris髖關節評分、西安大略和麥克馬斯特大學(Western Ontario and McMaster Universities，WOMAC)骨關節炎指數、疼痛視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)評分、髖關節病情進展情況(術后股骨頭較術前嚴重塌陷或發生關節退行性變)、股骨頭壞死區面積(MRI低信號區)占股骨頭面積的百分比。

1.2 文獻排除標準①研究資料不完整或重復發表的文獻；②干預措施涉及其他治療方法；③無法獲取全文的文獻；④統計分析所需信息無法整合、獲取的文獻；⑤會議論文。

1.3 文獻檢索由2名研究員通過計算機檢索萬方、中國知網、維普、中國生物醫學文獻數據庫及PubMed、Springer、Embase數據庫從建庫至2020年6月收錄的干細胞移植聯合髓芯減壓治療早中期ONFH的隨機對照臨床研究文獻。中文檢索詞為“干細胞”“髓芯減壓”“股骨頭”“骨壞死”，英文檢索詞為“stem cell”“osteonecrosis of the femoral head”“core decompression”。

1.4 文獻篩選及數據提取由2名研究者獨立依照文獻納入、排除標準及統一的文獻信息提取表進行文獻篩選和數據提取，意見不一致時雙方討論或交于第3名研究者決定。從文獻中提取的數據主要包括：第1作者、文獻發表時間、樣本量、分期、干預措施、評價指標、干細胞移植量等。

1.5 文獻質量評價采用Cochrane偏倚風險評估工具對納入文獻的質量進行評估。評估內容包括隨機分配方法、分配隱藏、盲法(對參與者以及結果評估人員實施盲法)、結局數據的完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚。評估分為3個級別：高風險、低風險和未知風險。

1.6 數據統計采用RevMan5.3軟件進行Meta分析；先對試驗結果進行同質性檢驗，I2<50%表明各項研究之間具有同質性，采用固定效應模型進行Meta分析；I2≥50%表明各項研究之間不具有同質性，采用隨機效應模型進行Meta分析；以MD作為綜合效應量，95%CI的上下限均>1或均<1為差異有統計學意義，95%CI包含1為差異無統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索及質量評價結果共檢索出587篇文獻，通過閱讀標題和摘要后剔除528篇，剩余59篇文獻，再通過閱讀全文后剔除46篇，最終納入13篇文獻(圖1)。納入文獻的基本特征及質量評價結果見表1、表2，偏倚風險評估結果見圖2。

圖1 文獻篩選流程

圖2 納入文獻的偏倚風險評估圖

表1 納入研究的基本特征

表2 納入文獻的質量評價結果

2.2 Meta分析結果

2.2.1Harris髖關節評分 共10項研究[10，12-20]中提及了術后Harris髖關節評分，其中2項研究[12，14]僅提供了術后Harris髖關節評分的平均值而缺少標準差數據，故不納入該項分析。8篇文獻對2組患者術后Harris髖關節評分進行了比較；各項研究之間具有同質性(I2=45%，P=0.080)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組術后Harris髖關節評分高于對照組[MD=11.80，95%CI(10.66，12.94)]，見圖3。

圖3 Harris髖關節評分Meta分析森林圖

2.2.2WOMAC骨關節炎指數 2項研究[8，11]對2組患者術后的WOMAC骨關節炎指數進行了比較。2項研究之間具有同質性(I2=0%，P=0.650)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組WOMAC骨關節炎指數低于對照組[MD=-17.87，95%CI(-19.34，-16.40)]，見圖4。

圖4 西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數Meta分析森林圖

2.2.3髖關節疼痛VAS評分 6項研究[8，11，14，16-17，19]中對2組患者術后的髖關節疼痛VAS評分進行了比較。各研究之間不具有同質性(I2=86%，P=0.000)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組術后髖關節疼痛VAS評分低于對照組[MD=-1.32，95%CI(-1.60，-1.05)]，見圖5。

圖5 髖關節疼痛視覺模擬量表評分Meta分析森林圖

2.2.4髖關節病情進展情況 6項研究[8-9，11-12，15-16]中對2組患者髖關節病情進展情況進行了比較。各項研究之間具有同質性(I2=0%，P=0.960)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組術后股骨頭嚴重塌陷或關節退行性變的發生率低于對照組[OR=0.18，95%CI(0.08，0.39)]，見圖6。

2.2.5股骨頭壞死區面積占股骨頭面積的百分比 6項研究[13-16，19-20]對術后股骨頭壞死區面積占股骨頭面積的百分比進行了比較。各項研究之間具有同質性(I2=0%，P=0.790)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示試驗組術后股骨頭壞死區面積占股骨頭面積的百分比低于對照組[MD=-5.44，95%CI(-6.44，-4.45)]，見圖7。

圖7 股骨頭壞死區面積占股骨頭面積的百分比Meta分析森林圖

3 討 論

早中期ONFH患者若過早接受THA，在未來可能會進行多次翻修術，因而保髖治療方案更易被中青年患者所接受。ONFH的保髖治療手段很多，髓芯減壓是常用的外科治療技術之一，該術式旨在通過降低股骨頭內壓力的方式，減輕患者局部疼痛，改善局部血流，并促進壞死區骨組織的再生，一般應用于ARCOⅠ期、Ⅱ期ONFH。Fairbank等[21]研究認為，當ARCOⅡ期股骨頭壞死區域超過30%或合并軟骨下骨骨折時，髓芯減壓的治療效果并不理想。而對于ARCOⅢ期ONFH，髓芯減壓只能在短期內緩解患者疼痛，其病情進展和預后較ARCOⅡ期ONFH更差[21-22]。盡管髓芯減壓已是臨床上應用較多的保髖技術手段，但仍然存在不足與爭議。

近年來，隨著再生醫學和組織工程技術的發展，干細胞移植技術治療ONFH成為了研究熱點。雖然其具體作用機制尚未充分闡明，但大量臨床試驗已證明干細胞移植治療ONFH是安全有效的。臨床上應用于移植的干細胞種類包括骨髓間充質干細胞、外周血干細胞、脂肪干細胞、臍血干細胞等，其中以骨髓間充質干細胞應用最為廣泛。Daltro等[23]對接受骨髓間充質干細胞移植治療的患者進行了長達5年的隨防，結果發現自體骨髓間充質干細胞移植能顯著緩解ONFH患者的疼痛，延緩疾病進展。但有研究表明，骨髓間充質干細胞可能會降低成骨分化能力[24-25]。目前臨床上往往將干細胞移植與髓芯減壓聯合起來治療早中期ONFH。由髓芯減壓打通的隧道注入經體外分離培養的自體干細胞可以增加骨組織的再生能力，同時經髓芯減壓創造的骨內環境可以促進細胞的分化。

基于目前臨床上這一具有潛力的保髖技術手段，我們對此進行了Meta分析研究。本研究結果表明，采用干細胞移植聯合髓芯減壓這一保髖技術手段治療ONFH可以緩解髖部疼痛、改善髖關節功能、延緩疾病進展，從而可以避免患者過早接受THA。Hernigou等[26]對行干細胞移植聯合髓芯減壓術的342例(534髖)早中期股骨頭壞死患者進行了為期8年的隨防，結果發現有440髖無需進行THA，Harris髖關節評分平均為88分(術前平均為70分)，術前診斷為ARCOⅠ期的69髖壞死區域完全消失，其余髖的骨壞死區域面積較術前減小。

現有的證據表明，干細胞移植聯合髓芯減壓治療早中期ONFH的臨床療效優于單純髓芯減壓。但由于本研究納入的部分文獻質量不高，該療法的臨床療效還需多中心、大樣本的臨床隨機對照試驗進一步證實。