中藥預防膝關節置換術后深靜脈血栓形成的網狀Meta分析

張兵兵，史曉林，吳連國，俞興，孫永生

(1.浙江中醫藥大學附屬第二醫院，浙江 杭州 310005；2.北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700；3.中國中醫科學院望京醫院，北京 100102)

膝關節置換術被認為是20世紀外科學領域最成功的技術之一，也是目前治療終末期膝關節疾病最有效的外科手段，可以在短期內改善膝關節活動功能、緩解膝關節疼痛癥狀，從而達到滿足患者高質量生活的要求，受到了患者和醫生雙方的肯定[1-2]。

如何有效預防膝關節置換術后深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)是目前關節置換領域關注的焦點和重點問題。國內外多項指南已將預防DVT作為膝關節置換術后的常規治療措施[3-4]。單純的西藥治療存在療效有限，難以平衡術后抗凝與隱性出血的矛盾[5-6]。我們通過檢索文獻發現，大量的臨床研究證實膝關節置換圍手術期應用中藥干預能有效預防術后DVT、減少術后隱性出血，提高臨床療效[7-11]。但我們進一步研究后發現，應用中藥防治膝關節置換術后DVT的文獻中，所用方劑對應的治法各不相同，療效參差不齊，而且目前尚未檢索到直接比較不同治法的方藥預防膝關節置換術后DVT的文獻，這嚴重影響了中醫藥在該領域的應用和推廣。為此，本研究運用網狀Meta分析研究了中藥預防膝關節置換術后DVT的效果，以期為中醫藥在該領域的應用和推廣提供可靠的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索應用計算機檢索中國知網、萬方數據庫、維普網、Medline、Cochrane library、Embase、Web of Science，搜集應用中藥預防膝關節置換術后DVT的文獻，檢索期限為建庫至2020年10月1日。中文檢索詞包括骨關節炎、膝、關節置換、人工關節、全膝置換、單髁置換、臨床研究、隨機、中醫、中藥等，英文檢索詞包括joint replacement、total knee replacement、unicompartmental knee replacement、TKA、UKA、traditional Chinese medicine等。文獻檢索由2名研究者分別獨立進行，遇到分歧通過協商解決或交由第3位研究者協助裁定。

1.2 文獻篩選由2名研究者分別獨立按照制訂的文獻納入和排除標準進行文獻篩選，意見不一致時通過協商解決或交由本課題組第3位研究者協助裁定。先將檢索結果導入Endnote X8.1軟件進行查重，然后通過閱讀文獻題名和摘要進行初篩，最后下載初篩后的文獻閱讀全文進行復篩。

1.2.1文獻納入標準 ①文獻類型為期刊文獻或學位論文；②研究類型為隨機對照試驗；③研究對象為初次接受膝關節置換術的患者；④治療組干預措施為中藥治療，也可聯合常規西醫療法(《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》[3]推薦的預防措施)，對照組采用常規西醫療法；⑤結局指標包括DVT發生率。

1.2.2文獻排除標準 ①重復發表的文獻；②無法獲取全文的文獻；③研究數據不完整的文獻；④非中、英文文獻。

1.3 數據提取及質量評價由2名研究人員分別獨立進行數據提取和納入研究的質量評價，遇到分歧，通過討論或由第3位研究者協助裁定。提取數據包括第一作者、發表年份、干預措施及療程。三臂及三臂以上試驗拆分成所有可能組合的兩臂試驗，并提取數據。嚴格按照Cochrane偏倚風險評價工具評價納入研究的質量。

1.4 數據統計采用Stata14.0軟件進行數據統計分析。膝關節置換術后DVT發生率采用RR作為效應指標，并計算95%CI，95%CI不包含1視為差異有統計學意義。繪制不一致性檢驗圖評價各閉環的一致性，IF的95%CI包含1視為一致性良好，反之則認為該閉環存在不一致性；繪制比較-校正倒漏斗圖評價干預措施是否存在小樣本效應或發表偏倚；累積概率排序圖采用貝葉斯馬爾科夫鏈-蒙特卡羅隨機效應模型3條鏈進行模擬迭代10 000次運算繪制，根據累積概率排序圖下面積(surface under the cumulative ranking，SUCRA)對各干預措施的療效進行排序。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果共檢索出3748篇相關文獻，經過逐層篩選最終納入59篇文獻[7-65]，均為中文文獻。文獻篩選流程見圖1。

1)3748篇文獻分別來源于中國知網(n=2039)、維普網(n=535)、萬方數據庫(n=1055)、PubMed(n=86)、Cochrane library(n=5)、Embase(n=14)、Web of Science(n=14)。

2.2 納入研究的基本特征納入的研究均為隨機對照試驗，基線資料均均衡可比。按照《中醫方劑學》中的分類方法[66]，將所有研究涉及的方藥按治法歸為3類：補氣方藥、補益氣血方藥、補肝腎方藥。所有研究均都報告了DVT發生率。59項研究中，兩臂試驗57項、三臂試驗2項[12,31]。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

續表1

續表1

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果納入的各項研究在隨機序列產生、分配隱藏、對受試者和研究者施盲、對結局評價者施盲、結局指標不完整、選擇性報告結果及其他偏倚方面均存在較多問題。納入研究的偏倚風險評價結果見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險評價結果圖

2.4 證據網絡本研究中DVT發生率涉及7種干預措施，分別為常規西醫療法、補氣方藥聯合常規西醫療法、補氣方藥、補益氣血方藥、補益氣血方藥聯合常規西醫療法、補肝腎方藥聯合常規西醫療法及補肝腎方藥。證據網絡總體上以常規西醫療法為中心，共形成2個三角形閉環，即常規西醫療法-補氣方藥聯合常規西醫療法-補氣方藥，常規西醫療法-補氣方藥-補益氣血方藥。證據網絡圖見圖3。

圖3 不同方藥及常規西醫療法防治膝關節置換術后深靜脈血栓形成的證據網絡圖

2.5 一致性檢驗結果對7種干預措施形成的2個閉環進行一致性檢驗，結果顯示閉環常規西醫療法-補氣方藥-補益氣血方藥、常規西醫療法-補氣方藥聯合常規西醫療法-補氣方藥的一致性均良好[IF=3.076，95%CI(1.00，25.07)；IF=1.030，95%CI(1.00，6.36)]。

2.6 網狀Meta分析結果補氣方藥聯合常規西醫療法、補益氣血方藥聯合常規西醫療法及補肝腎方藥聯合常規西醫療法預防膝關節置換術后DVT的效果均優于常規西醫療法[RR=0.31，95%CI(0.23，0.43)；RR=0.27，95%CI(0.10，0.72)；RR=0.31，95%CI(0.14，0.71)]；其余各種干預措施預防膝關節置換術后DVT效果的組間差異均無統計學意義。

59項研究中的7種干預措施預防膝關節術后DVT效果的SUCRA排序為補益氣血方藥聯合常規西醫療法(SUCRA=84.3%)>補氣方藥聯合常規西醫療法(SUCRA=81.5%)>補肝腎方藥聯合常規西醫療法(SUCRA=79.7%)>補氣方藥(SUCRA=34.1%)>補肝腎方藥(SUCRA=33.6%)>補益氣血方藥(SUCRA=21.7%)>常規西醫療法(SUCRA=15.1%)。見圖4、圖5。

圖4 7種干預措施預防膝關節置換術后深靜脈血栓形成發生率的Meta分析聯賽圖

2.7 小樣本效應及發表偏倚檢測結果比較-校正漏斗圖顯示，漏斗圖左右分布對稱性良好，回歸線基本垂直于漏斗分界線，提示納入研究的小樣本效應及發表偏倚可能性較低(圖6)。

A為常規西醫療法，累積概率排序圖下面積(surface under the cumulative ranking，SUCRA)=15.1%；B為補氣方藥聯合常規西醫療法，SUCRA=81.5%；C為補氣方藥，SUCRA=34.1%；D為補益氣血方藥，SUCRA=21.7%；E為補益氣血方藥聯合常規西醫療法，SUCRA=84.3%；F為補肝腎方藥聯合常規西醫療法，SUCRA=79.7%；G為補肝腎方藥，SUCRA=33.6%。

圖5 7種干預措施預防膝關節置換術后深靜脈血栓形成發生率的累積概率排序圖

A為常規西醫療法；B為補氣方藥聯合常規西醫療法；C為補氣方藥；D為補益氣血方藥；E為補益氣血方藥聯合常規西醫療法；F為補肝腎方藥聯合常規西醫療法；G為補肝腎方藥。

圖6 膝關節置換術后深靜脈血栓形成發生率的比較-校正漏斗圖

3 討 論

關節置換術等骨科大手術后靜脈血栓栓塞癥發生率較高，是患者圍手術期死亡的主要原因之一，也是醫院內非預期死亡的重要原因；通過有效的預防措施不僅可以降低發生靜脈血栓栓塞癥的風險，減輕患者痛苦，還可有效降低醫療費用[3]。

從網狀Meta分析結果來看，補氣方藥聯合常規西醫療法、補益氣血方藥聯合常規西醫療法及補肝腎方藥聯合常規西醫療法預防膝關節置換術后DVT的效果均優于常規西醫療法，補氣方藥、補益氣血方藥及補肝腎方藥預防膝關節置換術后DVT的效果均與常規西醫療法接近。按照SUCRA排序結果，補益氣血方藥聯合常規西醫療法預防膝關節置換術后DVT的效果最優，其次為補氣方藥聯合常規西醫療法和補肝腎方藥聯合常規西醫療法。

本研究納入的59項研究均為隨機對照試驗，但通過方法學評估后發現，研究質量均不高，存在的主要問題為隨機序列產生方式、分配隱藏方案及盲法實施描述不清，而且所有研究均未進行臨床試驗注冊。這在一定程度上會對本研究的證據等級造成影響。

本研究的結果提示，目前臨床中預防膝關節置換術后DVT的常用方藥包括補氣方藥、補益氣血方藥及補肝腎方藥，臨床應用時常聯合常規西醫療法；補氣方藥聯合常規西醫療法、補益氣血方藥聯合常規西醫療法及補肝腎方藥聯合常規西醫療法預防膝關節置換術后DVT的效果均優于常規西醫療法，其中補益氣血方藥聯合常規西醫療法的預防效果最佳。