利伐沙班、華法林用于老年非瓣膜性房顫患者抗凝治療中的效果與安全性

劉華，許培義

滕州市中心人民醫(yī)院藥劑科，山東滕州 277500

心房顫動(dòng)本身是臨床上最為常見的一種心律失常，也是一種新時(shí)期的心血管流行疾病[1-2]。 房顫的危害程度非常高， 尤其是會(huì)加重患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于正常心功能也會(huì)產(chǎn)生極為不利的影響[3-4]。而抗凝治療一直以來就是房顫患者降低卒中風(fēng)險(xiǎn)的主要治療措施，對(duì)于改善患者預(yù)后恢復(fù)進(jìn)程效果突出[5]。除非患者有明確禁忌證，否則抗凝治療通常是房顫治療的首要任務(wù)。當(dāng)前臨床所使用的口服抗凝藥物包括華法林、利伐沙班等，其中華法林使用時(shí)間較長，對(duì)于降低房顫患者栓塞風(fēng)險(xiǎn)效果較好，但該藥物也具有局限性，例如療效受到患者生活飲食影響較大，且生效時(shí)間比較緩慢。 因此，該研究選擇 2017 年 1 月—2018 年 12 月收治的76 例老年非瓣膜性房顫患者,旨在探討利伐沙班在老年非瓣膜性房顫方面起到的效果。 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象76 例，選擇老年非瓣膜性房顫患者，將患者根據(jù)信封法劃分為觀察組和對(duì)照組兩組， 每組38 例。 觀察組：男 22 例，女性 16 例；年齡 68～81 歲，平均（73.5±0.1）歲。 對(duì)照組：男 25 例，女 13 例；年齡66～82 歲，平均（73.9±0.4）歲。 兩組研究對(duì)象在一般基線資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均通過臨床確診為非瓣膜性心房顫動(dòng)者，出現(xiàn)典型的臨床特征，符合非瓣膜性顫動(dòng)的臨床診斷依據(jù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患者具有明顯出血傾向；肝腎功能疾病；消化道出血和病變情況；華法林或是利伐沙班過敏者；精神疾病、認(rèn)知障礙者。

該研究全程經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且研究得到患者與家屬的知情同意后自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

患者首先接受一般檢查，包括血常規(guī)檢查、肝腎功能檢查、凝血功能檢查與心臟彩超檢查等。 對(duì)照組患者使用華法林鈉片（國藥準(zhǔn)字號(hào)H31022123）進(jìn)行抗凝治療，1 次/d， 一片 2.5 mg/次， 之后根據(jù)患者的INR 值增加劑量，每次增加劑量為0.5 mg，直至患者的INR 值保持穩(wěn)定， 以穩(wěn)定時(shí)的藥物使用劑量作為患者長期維持劑量。 觀察組患者采用利伐沙班（國藥準(zhǔn)字號(hào) H20181081）進(jìn)行治療，1 次/d，2 片/次，10 mg/片。 另外肌酐清除率在 30～50 mL/min 的患者 1 次/d，15 mg/次， 但肌酐清除率在15 mL/min 以下者禁用。兩組患者的治療周期均為12 周。

1.3 觀察指標(biāo)

在全部治療結(jié)束后對(duì)患者進(jìn)行隨訪， 時(shí)間6 個(gè)月，并且對(duì)凝血功能與并發(fā)癥數(shù)據(jù)進(jìn)行整合統(tǒng)計(jì)。 凝血指標(biāo)包括凝血酶時(shí)間、纖維蛋白原和血漿凝血酶原時(shí)間。 并發(fā)癥包括消化不良、出血和栓塞情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示，采用 χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者凝血功能指標(biāo)對(duì)比

在凝血功能指標(biāo)上， 觀察組患者的凝血酶時(shí)間、纖維蛋白原和血漿凝血酶原時(shí)間指標(biāo)都比對(duì)照組更優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 1。

表1 兩組患者凝血功能指標(biāo)對(duì)比()

表1 兩組患者凝血功能指標(biāo)對(duì)比()

組別 凝血酶時(shí)間（s）纖維蛋白原（g/L） 血漿凝血酶原時(shí)間（s）觀察組(n=38)對(duì)照組(n=38)t 值P 值99.0±6.5 93.2±6.0 4.042＜0.05 2.2±0.1 2.9±0.3 13.645＜0.05 12.0±1.0 13.9±1.1 7.879＜0.05

2.2 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較

在并發(fā)癥發(fā)生情況上，觀察組（5.3%）低于對(duì)照組（21.1%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 2。

表2 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較

3 討論

心房顫動(dòng)在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)當(dāng)中并沒有非常明確的發(fā)生機(jī)制分析，但很多專家學(xué)者們通過各種學(xué)說證實(shí)了心房顫動(dòng)和某些因素有關(guān)，盡管沒有任何一種假說可以完全地從電生理或是病理生理特點(diǎn)角度進(jìn)行有效解釋[6-8]。 但心房顫動(dòng)的主要風(fēng)險(xiǎn)在于引起血栓，包括中樞性、非中樞性血栓，例如缺血性腦卒中或肺栓塞就是典型表現(xiàn)[9]。 在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中認(rèn)為心房顫動(dòng)的形成和血流動(dòng)力學(xué)、血管內(nèi)皮功能、血管內(nèi)血液成分異常之間存在密切聯(lián)系[10]。 此類患者心房失去正常的節(jié)律狀態(tài)，引起心臟內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的改變，舒張期時(shí)限縮短之后心房內(nèi)的血量會(huì)大幅下降，此時(shí)血液開始在左心房區(qū)域產(chǎn)生淤積，不僅血液殘留分布會(huì)因此受到影響，且左心房血流速度降低引起局部湍流[11]。 在某些慢性心房顫動(dòng)患者血栓機(jī)制的研究中，也提到了凝血酶激活纖維蛋白溶解抑制劑與左心房血栓形成之間的密切聯(lián)系。

房顫是心律失常類型的最典型表現(xiàn)，疾病的發(fā)病率和年齡之間呈現(xiàn)出明顯的正相關(guān)關(guān)系。我國已經(jīng)進(jìn)入人口老齡化時(shí)代，房顫患者數(shù)量龐大，高齡老年房顫患者均為高危人群，而年齡正是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)發(fā)病因素。 高齡患者很多伴有其他疾病，例如心力衰竭，高血壓或糖尿病等，所以其栓塞風(fēng)險(xiǎn)和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)明顯上升，出血風(fēng)險(xiǎn)也比一般患者更高。與此同時(shí)，此類患者可能會(huì)出現(xiàn)藥物性肝腎損傷或其他并發(fā)癥情況。 對(duì)于老年非瓣膜性心房顫動(dòng)患者來說，如何在安全有效的前提下采取抗凝治療措施，成為今后工作的重點(diǎn)。心房顫動(dòng)患者抗凝治療的有效性高低主要會(huì)根據(jù)患者的出血率和禁忌證進(jìn)行判定，并根據(jù)臨床情況和患者狀態(tài)來調(diào)整抗凝藥物的使用劑量。

通常情況下口服抗凝治療對(duì)于大多數(shù)因心房顫動(dòng)引起的腦卒中都可以起到良好效果，或是全身性栓塞導(dǎo)致的各類疾病問題也可以使用抗凝治療，在大多數(shù)心房顫動(dòng)患者當(dāng)中都能起到非常穩(wěn)定的作用。華法林是香豆素類抗凝劑的一種類型，在體內(nèi)抑制維生素K 參與的凝血因子Ⅱ、Ⅻ、Ⅸ等在肝臟內(nèi)部的合成可以有效預(yù)防栓塞，是最主要的用于非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的傳統(tǒng)抗凝治療藥物，其治療價(jià)值和安全性主要與抗凝強(qiáng)度和穩(wěn)定性有關(guān)。為了減少出血和栓塞事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)， 在臨床中到時(shí)會(huì)根據(jù)患者的INR 數(shù)值來調(diào)整華法林的口服劑量。雖然華法林抗凝治療是一種常見的藥物治療措施，但華法林的應(yīng)用在近年來卻受到了一定程度的影響。例如華法林會(huì)和藥物乙醇或食物產(chǎn)生互相的化學(xué)反應(yīng)，安全窗比較窄，甚至?xí)虼酥苯佑绊懙侥笜?biāo)和出血風(fēng)險(xiǎn)問題，這些風(fēng)險(xiǎn)也直接限制了華法林在臨床上的應(yīng)用頻率。 從這一角度分析，華法林代謝基因多態(tài)性分布變化可能與疾病風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)[12]。 所以華法林抗凝強(qiáng)度的穩(wěn)定性并不顯著，在很多研究當(dāng)中都證實(shí)了華法林使用和患者出血風(fēng)險(xiǎn)之間存在明顯的正相關(guān)聯(lián)系。對(duì)于高齡老年患者來說，特別是帶有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者而言，臨床醫(yī)生往往會(huì)考慮到患者的實(shí)際情況，采取更加保守而謹(jǐn)慎的治療措施。

該研究結(jié)果表明觀察組患者的凝血酶時(shí)間（99.0±6.5）s、纖維蛋白原（2.2±0.1）g/L 和血漿凝血酶原時(shí)間（12.0±1.0）s 均要優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組（5.3%）并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組（21.1%）（P＜0.05）。說明觀察組治療方案更加安全。 這與江麗華等[13]的研究結(jié)果：A 組的并發(fā)癥發(fā)生率 （5.3%） 低于對(duì)照組（21.1%）（P＜0.05）類似。 產(chǎn)生數(shù)據(jù)差異的主要原因在于抗凝藥物類型發(fā)生了改變。在新型口服抗凝藥物出現(xiàn)之后， 患者的抗凝治療方案可以做出相應(yīng)調(diào)整，此類新型口服抗凝藥物和維生素K 拮抗劑不同， 不僅可以達(dá)到可預(yù)測而穩(wěn)定的抗凝效果，同時(shí)還能避免藥物之間發(fā)生相互阻礙作用[14]。 例如在該研究當(dāng)中所使用的利伐沙班作為新一代口服抗凝藥，Xa 因子不會(huì)對(duì)已有的凝血酶活性產(chǎn)生影響，且作為連接凝血活性部位的可逆因子，具有內(nèi)源性和選擇性，抗凝血酶周圍會(huì)形成分子和血漿凝血酶，而利伐沙班就是Xa 因子直接抑制劑的其中一種[15]。

從選擇性的角度來看， 利伐沙班具有抗血栓作用，原因在于競爭性的抑制因子酰胺分解活性，具有抑制凝血酶生成的功能，減少凝血酶在生殖期的爆發(fā)現(xiàn)象。 所以該藥物用于抗凝治療時(shí)，不僅吸收速度較快且生物利用率非常高，對(duì)患者凝血功能不產(chǎn)生嚴(yán)重影響，在老年群體的半衰期約為12 h。 老年患者一般服用藥物2 h 之后就可達(dá)到相對(duì)較高的血藥濃度，且空腹過程中藥代動(dòng)力學(xué)呈現(xiàn)線性增加。與傳統(tǒng)華法林相比，利伐沙班的優(yōu)勢突出，首先是口服藥物時(shí)的生物利用率非常高，且不會(huì)受到患者飲食或生活習(xí)慣的嚴(yán)重限制；其次是起效時(shí)間非?？?，可以通過腎臟、肝臟雙代謝方式排出，部分藥物會(huì)通過糞便排出。最后，利伐沙班抗凝治療可以獲得更加穩(wěn)定的凝血功能指標(biāo)，這些優(yōu)勢也讓其在抗凝治療過程中具有明顯的地位和發(fā)展前景。

綜上所述，利伐沙班在用于老年非瓣膜性房顫患者抗凝治療過程中的有效性和安全性更加突出，患者各項(xiàng)指標(biāo)趨于穩(wěn)定，因此在今后可以被作為一種有效的治療措施。