散結鎮痛膠囊聯合去氧孕烯炔雌醇片治療輕型子宮內膜異位癥的療效和安全性

祝鑫瑜，毛月芳，星麗娜，張云鶴

子宮內膜異位癥(endometriosis，EMT)是指子宮內膜組織生長在子宮以外引起的病癥[1]，異位的內膜在組織學上不但含有間質，還含有腺體，可以侵犯機體任何部位，以卵巢、宮骶韌帶最為常見，其次是子宮及其他臟腹膜、陰道直腸膈等部位，因此有盆腔子宮內膜異位癥之稱。持續加重的盆腔疼痛、粘連、包塊及不孕等是其主要的臨床表現。從形態學上，EMT在其他組織或器官內表現為良性生長，雖不同于惡性腫瘤的浸潤，但在臨床行為學上確有類癌的特點，如生長失控、侵襲、種植及轉移等[2]。對于進行藥物治療的EMT患者可選擇口服避孕藥[3]，而中成藥聯合西藥治療可能更優于單藥治療[4]。本研究應用散結鎮痛膠囊聯合去氧孕烯炔雌醇片治療輕型EMT，取得良好的效果。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2013-12至2017-05在應急總醫院和武警北京總隊醫院門診就診的輕型EMT患者90例，診斷符合中國中西醫結合學會婦科專業委員會2019年修訂的“子宮內膜異位癥中西醫結合診治指南”[4]，所有患者均有不同程度盆腔疼痛、盆腔結節或包塊<4 cm、不孕等。排除標準：(1)有手術適應證[4]；(2)有口服避孕藥的禁忌證[5]；(3)3個月內有激素類用藥史；(4)近6個月計劃妊娠、妊娠期或哺乳期；(5)無條件隨診。盆腔炎治療后入組。按照隨機數字表法分為研究組和對照組，每組45例，研究組疼痛評分(VAS評分)(5.9±2.1)分，平均(29.8±4.2)歲，平均體重(50.4±5.6)kg；對照組VAS評分(5.8±3.2)分，平均(31.7±7.1)歲，平均體重(52.3±6.9)kg。兩組在VAS評分、年齡、體重等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 研究組于月經第1天開始口服散結鎮痛膠囊(江蘇康緣藥業股份有限公司生產.批準文號:Z20030127)1.6 g，3/d，連續服用6個月，同時于月經第1天開始服用去氧孕烯炔雌醇片(商品名:媽富隆，荷蘭歐加農制藥公司生產，批準文號:H20090423) 1片/d，連服21 d，停藥第8天開始新的周期，共6個月。對照組給予去氧孕烯炔雌醇片，方法同研究組?；颊咧委熐昂笮袐D科檢查、VAS評分、CA125、肝腎功能、凝血功能、婦科超聲及心電圖。

1.3 觀察指標及效果判定 (1)停藥6個月后，療效判定參照《中藥新藥治療子宮內膜異位癥的臨床研究指導原則》[6]：①痊愈，癥狀(包括瘀血證候)全部消失、盆腔包塊等局部體征基本消失，不孕癥患者受孕；②顯效，癥狀基本消失、盆腔包塊變小，雖局部體征存在，但不孕患者懷孕；③有效，癥狀減輕，盆腔包塊無增大或略變小(治療前、后月經同期對比)，停藥6個月癥狀無加重；④無效，主要癥狀無變化或有進展，局部病變有加重趨勢。將痊愈、顯效、有效合并為有效，余為無效?？傆行?%)=(臨床治愈+顯效+有效)/總例數× 100%。(2)兩組患者治療前后使用視覺模擬評分法(VAS)評分進行疼痛評分。(3)兩組患者治療前后血清CA125水平。(4)停藥6個月內兩組患者妊娠情況。(5)治療期不良反應。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組治愈率(73.3%)高于對照組(31.1%)，差異有統計學意義(χ2=16.076，P<0.01)，研究組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.44，P<0.05，表1)。

表1 兩組輕型子宮內膜異位癥患者臨床療效比較 (n;%)

2.2 兩組治療前后VAS評分及血清CA125比較 研究組與對照組VAS評分及血清CA125水平治療前差異無統計學意義。治療后兩組VAS評分、CA125均有明顯降低，且研究組明顯低于對照組，差異有統計學意義(表2)。

表2 兩組輕型子宮內膜異位癥患者治療前后VAS評分及血清CA125比較

2.3 不良反應 兩組均未出現肝腎功能及凝血功能損害，均未出現心電圖改變；研究組出現輕度皮疹1例，乳房輕度脹痛2例，無需停藥；對照組出現1例陰道少量不規則出血，經增加藥量后好轉，3例初始時出現輕度惡心，繼續服藥后消失。

2.4 兩組妊娠情況比較 停藥6個月內，研究組17例不孕患者4例妊娠(23.53%)，對照組11例不孕患者3例妊娠(27.27%)，兩組妊娠率比較差異無統計學意義。

3 討 論

EMT在育齡期婦女中常見，76%發生在25～45歲，生育晚、生育少的婦女發病明顯高于生育早、生育多者。隨著女性晚婚率的逐年增高，發病率隨之逐年升高，亦與人工流產、剖宮產率升高及宮腹腔鏡操作增加相關。25%～35%不孕癥婦女與EMT相關，在痛經及慢性盆腔痛婦女中發病率為20%～90%，即使在其他婦科手術中，5%～15%被意外發現合并有EMT[7]。EMT的發病機制復雜且不明確，可能與多個因素相關，需要手術的嚴重EMT患者術后復發率較高，對于沒有手術指征的輕癥患者來說，尋找一種理想的藥物治療方案尤為重要。

散結鎮痛膠囊源自臨床驗方“異位散”，由龍血竭、三七、浙貝母、薏苡仁組成，可軟堅散結，化瘀定痛，用于治療繼發性痛經、不孕、月經不調、盆腔包塊以及EMT伴上述證候者[8]。現代醫學已經和傳統醫學結合起來，很多研究揭露了其化學成分以及作用機制?，F代研究表明散結鎮痛膠囊中含有11種生物堿類、16種黃酮類、2種酚酸類及9種皂甙類化學成分[9]。其主要活性成分能與MMP-9、MAPK5、DE2A等靶蛋白相互作用，進而調控PKG、PKA、PI3K等多條信號通路及鈣離子通道，降低血漿前列腺素F1α(PGF1α)與血栓素B2(TXB2)、降低鈣離子濃度、抑制平滑肌收縮、中樞鎮痛、提高痛閾值來達到多環節鎮痛作用[10]；其散結功用主要是降低異位內膜細胞中腫瘤壞死因子(TNF-α)、血管內皮生長因子(VEGF)、前列腺素E2(PGE2)、增值細胞核抗原(PCNA)的表達[11，12]，調節免疫炎性反應，促進細胞凋亡以縮減或消除異位病灶，并能通過降低黏附蛋白表達、降低異位內膜抗體表達以抑制內膜異位種植，從而控制和縮小包塊；其治療不孕的機制是，該藥物可以降低血清催乳素，降低雌激素水平，升高孕激素水平[13]，加強子宮的血液循環，促進內膜的血管形成，從而改善受孕環境。

去氧孕烯炔雌醇片是含有高效孕激素的口服甾體避孕藥，由去氧孕烯和炔雌醇組成，去氧孕烯本身的活性很低，它的大部分藥理學活性是由其代謝物依托孕烯來發揮，它能高選擇性地與孕激素受體結合[14]，對雌激素受體只有極微弱的親和力，對雄激素受體幾乎沒有親和力，能抑制H-P-O軸，使內源性的雌激素維持在早卵泡狀態，抑制卵巢排卵，降低雌激素水平，引起異位的子宮內膜蛻膜化，減少細胞增殖，增加細胞凋亡，最終導致異位內膜的萎縮和吸收[15]。

而散結鎮痛膠囊與去氧孕烯炔雌醇片聯合用藥，兩藥作用機制各有不同，相互無拮抗，從不同環節共同作用于異位的子宮內膜。本研究結果發現散結鎮痛膠囊聯合去氧孕烯炔雌醇片用于治療EMT的臨床治愈率和總有效率均高于對照組，明顯改善了VAS評分。妊娠率均不高，且兩組比較差異無統計學意義，可能與短效口服避孕藥停藥后恢復排卵需要一段時間有關，需延長隨訪時間進行進一步研究。雖然血清CA125不用于診斷EMT，但可根據非經期的變化來監測EMT的病情變化[3]，本研究中觀察了CA125的變化，發現兩組經過連續6個月治療后血CA125水平均明顯降低，但研究組降低程度更明顯，且治療期間未見明顯不良反應，證明其聯合用藥療效較好。

本研究觀察散結鎮痛膠囊聯合去氧孕烯炔雌醇片治療EMT取得了良好療效，兩者聯合使用，可以明顯減輕EMT引起的痛經、經間期盆腔疼痛，改善局部體征，縮小盆腔包塊。因樣本量較小，需進一步進行多中心、大樣本的臨床研究，延長隨訪時間，進一步評估受孕情況，讓中西醫結合治療EMT發揮更大的優勢。