熱消融術治療甲狀腺微小乳頭狀癌的研究進展

劉 偉，趙 躍，王 寧 綜述 謝曉莉 審校

甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma , PTMC)為直徑不超過10 mm的甲狀腺乳頭狀癌，是甲狀腺癌的常見亞型之一，其侵襲性較低，預后良好[1]。研究表明，甲狀腺乳頭狀癌的發病率呈全球化上升趨勢，尤以PTMC增加最快[2]。手術是目前治療PTMC的主要方式。由于傳統手術治療會產生手術瘢痕，術中存在喉返神經、甲狀旁腺損傷的可能，以及術后需要終生服用左旋甲狀腺素等問題，往往不易被患者所接受。腔鏡手術皮膚瘢痕雖不明顯，但其皮下損傷不亞于傳統手術且術后仍會出現并發癥。對于低危甲狀腺乳頭狀癌，有學者提出的積極監測法常由于部分患者心理負擔過重而不被接受[3]。近年來，熱消融術在PTMC患者中逐漸開始應用并取得良好效果[4, 5]。筆者就熱消融術在PTMC患者中的應用現狀進行綜述。

1 分類及其原理

熱消融術是利用熱能使病灶組織發生凝固性壞死的一種手術方法。開始只應用于良性腫瘤之中，如今在多種疾病的治療方面得到了認可[6-8]。近年來，逐漸應用于甲狀腺癌的治療中。常用的有射頻消融(radiofrequency ablation, RFA)、微波消融(microwave ablation, MWA)、激光消融 ( laser ablation, LA)。

1.1 RFA RFA借助超聲或CT等技術引導，將電極針插入病灶組織內, 射頻發射器產生的高頻率轉換射頻電流進入病灶組織內，使組織內的離子產生頻繁震蕩和摩擦作用，化電能為熱能，使組織溫度升高，從而使病灶組織發生凝固性壞死[9]。最初用于治療室上性心動過速，現廣泛應用于肝癌、腎癌等多種腫瘤的治療。

1.2 MWA MWA將微波消融電極穿刺到病灶組織內，通過微波針發射電磁波產生能量，進而使病灶組織發生凝固性壞死。MWA與RFA 相比，具有不受電流傳導、組織碳化等影響的特點，且產生的能量更強、消融時間更快、消融區域更大。

1.3 LA LA在超聲引導下將連接在激光發射源上的光纖放置到靶區域，然后發射激光，使局部組織溫度超過生理耐受值(60 ℃)，從而使病灶組織凝固性壞死以達到治療目的。光源為釹釔激光，波長1.064 μm，輸出功率3～4 W。LA與MWA一樣，也被用于治療早期癌癥，包括小肝細胞癌、小腎細胞癌，甚至是低風險的基底細胞癌[10]。

2 適應證及禁忌證

為進一步規范我國PTMC熱消融治療方案，結合我國PTMC的患者現狀和診療情況，中國醫師協會于2020年制定了《甲狀腺微小乳頭狀癌熱消融診療指征專家共識》[11]：

2.1 適應證 (1)超聲提示單發可疑結節，最大徑≤1 cm；(2)結節內部無粗大鈣化；(3)腫瘤未侵犯甲狀腺被膜；(4)無淋巴結或遠處轉移證據；(5)經評估，患者自身條件不能耐受外科手術治療或患者主觀拒絕外科手術治療；(6)患者思想顧慮過重且拒絕臨床觀察。

2.2 禁忌證 (1)嚴重出血傾向的凝血機制障礙；(2)嚴重心、肺疾病， 肝、腎衰竭；(3)頸部伸展障礙不能耐受熱消融治療，結節內存在粗大鈣化灶；(4)穿刺活檢顯示另一種癌或甲狀腺惡性腫瘤并存；(5)妊娠。

3 效 果

3.1 RFA 目前RFA對良性甲狀腺結節的治療價值得到了普遍肯定，然而RFA 是否能治療甲狀腺癌尚存爭議，部分學者認為對于低危PTMC患者，RFA可成為手術治療的替代療法[12]。Cho等[13]對74例84個病灶的PTMC患者進行RFA治療后平均隨訪6年發現，其中有13個進行二次治療，并發癥發生率為1.4%，術后兩年和5年腫瘤完全消失率為98.8%和100%。在隨訪期間無局部腫瘤進展，無淋巴結轉移或遠處轉移。Zhang等[14]對174例PTMC患者分組進行RFA和手術治療，隨訪5年后得出結論，RFA組與手術組相比，手術時間、住院時間短，費用低。盛歡歡等[15]對187例PTMC患者進行RFA治療，術后 12 個月病灶體積縮小率為(92.29±14.01)%，無聲音嘶啞、皮下血腫等并發癥，認為RFA安全有效，這與沈吉等[16]的觀點一致。

3.2 MWA 研究顯示，MWA在治療良性甲狀腺結節方面，臨床效果良好，可顯著減少手術時間和住院時間[17]。隨著技術的不斷成熟，MWA逐漸應用于低風險PTMC的治療。Teng等[18]對41例PTMC患者行 MWA治療后進行了平均 5年的隨訪，發現結節體積縮小率達到99.37%。2例患者出現術后聲音嘶啞，均在術后2個月內消失。隨訪期間無淋巴結及遠處轉移，局部無復發。Yue等[19]對119例PTMC患者行 MWA治療，隨訪平均3年，發現平均體積減小率為 99.4%。綜上所述，MWA治療PTMC是可行的。

3.3 LA Papini等[20]首先將激光應用于PTMC患者的治療并證實激光治療安全有效。季莉麗等[21]對46例PTMC患者采取激光和手術治療，與手術組相比，激光組術中出血少，并發癥發生率低。激光組12個月后體積縮小率為88.39%。手術組術后77%的患者出現甲狀腺功能減退，需要服用藥物。喻可知等[22]對60例PTMC患者進行結節LA治療，消融成功率達到100%，僅1例在隨訪期間出現局部復發，證實LA治療安全有效。

4 并發癥及預防策略

喉返神經損傷是熱消融術后主要并發癥之一。Teng等[18]對41例患者進行MWA后出現2例聲音嘶啞，并發癥發生率4.8%，1例術后10 min恢復，另1例于2個月內恢復。Zhang等[14]將174例分為手術組和RFA組，其中手術組(94例)出現2例(2.5%)永久性喉返神經損傷，1例永久性甲狀旁腺功能減退，RFA組術后無并發癥。Zhang等[23]對64例單灶性PTMC患者進行LA隨訪后沒有患者出現并發癥。由于甲狀腺毗鄰的組織結構非常重要，術者不能熟練操作或不能掌握技術要點會出現相應并發癥，仍需我們引起重視。

頸部疼痛、燒灼感和聲音嘶啞也是常見的并發癥，熱消融后會引起上述癥狀。疼痛嚴重可給予解熱鎮痛藥進行緩解，聲音嘶啞可給予激素縮短恢復時間，這些癥狀大部分可在短時間內自行緩解。此外，出血、皮膚灼傷、甲狀腺功能減退的發生率一般較低，對癥處理即可。

出現并發癥一方面與腫瘤的位置接近喉返神經有關，另一方面與術者的經驗技術有關。對于喉返神經及重要結構的保護，應采取相應的預防措施，如在超聲定位病灶后，根據結節位置將隔離液(0.5%利多卡因生理鹽水混合液)注入甲狀腺包膜周圍，形成“液體隔離帶”以降低頸動脈及神經損傷的可能性[24]。稍低的輸出功率可以使腫瘤凝固壞死過程更加溫和，在保證充分療效的前提下有助于減少熱相關并發癥。楊映弘等[25]發現，在微波消融術中“杠桿撬離法”對保護頸部重要結構免受熱損傷的效果優于“液體隔離帶法”，有一定的應用價值。總之，術前充分評估結節位置、大小、血供、與周圍重要臟器毗鄰關系，制定合理的消融方案，術中及時處理出現的并發癥，從而提高手術安全性。

5 一些困惑

5.1 消融范圍不夠明確 消融的目的是保證可見及潛在的腫瘤組織被清除，因此通常需要消融PTMC邊界外的部分組織。顏燕煌等[26]對PTMC消融范圍進行研究后指出，對于無淋巴結轉移的PTMC超過其邊緣3 mm已經足夠。Teng等[18]發現，為防止腫瘤復發，消融范圍通常超過腫瘤邊緣2 mm，隨訪5年后未發現頸部淋巴結及遠處轉移。沈吉等[16]在治療中對結節的消融范圍為超過結節邊緣1～2 mm，隨訪1年后未發現局部復發及頸部淋巴結轉移。可見，對于熱消融范圍確需指南進行指導。筆者認為，需在保證腫瘤根治性的原則上盡可能減少并發癥的發生。

5.2 治療適應證仍未形成最佳共識 一方面，有學者將多灶性和單灶性PTMC一起納入到研究當中[27]，但發現多灶性PTMC的臨床病理特征較差，中央區淋巴結轉移風險增加[28]；2016版PTMC專家共識里指出多灶性PTMC為手術的相對適應證[29]。另一方面，部分研究只是通過細針穿刺活檢證明腫物性質為PTMC，并未提及PTMC的病理學分型是否屬于高危亞型[15, 30]。盡管該部分的結果提示臨床療效和安全性較好，但對于熱消融術的規范化治療仍需要大量工作。

5.3 可能存在不徹底性 甲狀腺癌常合并頸部淋巴結轉移[31, 32]，且部分甲狀腺癌侵襲性較強，一些外科醫師擔心熱消融的不徹底性。熱消融術治療后部分結節消融不完全，需要再次消融或手術治療，增加了手術治療的難度。實際上，低危原發性PTMC很少伴有頸部淋巴結轉移。有學者對1235例未手術的低危PTMC患者隨訪10年后發現，腫瘤直徑增大3 mm 及以上、 出現淋巴結轉移的發生率分別為8.0%、3.8%[33]，而且大部分轉移可在術前通過高分辨率超聲等檢查發現[4]。國內外對熱消融術治療PTMC后出現淋巴結轉移的報道并不多。大量研究報道局部腫瘤消融可釋放廣譜免疫相關抗原，進一步增強適應性免疫應答，從而抑制原發腫瘤的生長和轉移[34-36]。Choi等[37]對熱消融治療PTMC進行了薈萃分析，共納入了11篇文章，結果顯示RFA組體積縮小率為99.3%，MWA組為95.3%，LA組為88.6%。與LA治療相比，應用RFA、MWA治療PTMC的體積縮小率更高。這可能與微波和射頻消融的“移動消融”方式有關，二者的引導針更粗，消融功率也更大。

從近幾年的研究來看，熱消融的治療結果令人滿意。與手術治療相比，熱消融術術后并發癥發生率較低，手術時間、出血量、住院時間、住院費用均明顯減少，健康相關生命質量顯著提高。鑒于目前可供參考的研究尤其是前瞻性研究十分有限，缺乏針對手術、熱消融術治療后長期結果的比較研究。因此，未來需要更多大樣本、多中心、前瞻性隨機對照試驗來驗證熱消融術治療PTMC的可行性和安全性。隨著消融設備和消融方式的不斷發展，只要嚴格掌握熱消融術治療指征，進一步規范操作技術，熱消融術的發展值得期待。