多囊卵巢綜合征的治療研究進展

吳瑪麗，代芳芳，楊冬詠，鄭雅靜，程艷香

(武漢大學人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，武漢 430060)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡婦女最常見的內(nèi)分泌疾病，患病率為8%～13%[1]。有調(diào)查顯示，中國19～45歲女性PCOS患病率為5.6%[2]。另有研究表明，PCOS的核心病因和主要的內(nèi)分泌特征是高雄激素血癥(hyperandrogenemia，HA)和胰島素抵抗(insulin resistance，IR)[3]。目前國內(nèi)比較認可的成人PCOS診斷標準根據(jù)鹿特丹標準制定，至少符合以下兩個標準即可診斷PCOS，①少或無排卵(排卵障礙)；②臨床和(或)生化高雄激素癥；③超聲檢查出多囊卵巢的形態(tài)[4]。由于PCOS涉及多個途徑，也缺乏共同的線索，其表現(xiàn)出多因素的特性和癥狀的異質(zhì)性。PCOS患者常伴月經(jīng)紊亂、HA、不孕、肥胖、IR、卵巢變化、多毛癥、痤瘡等內(nèi)分泌、生殖和代謝疾病[5]。目前其發(fā)病機制及治療均不確切，除傳統(tǒng)臨床治療外，還出現(xiàn)了許多治療PCOS癥狀的相關藥物或選擇。現(xiàn)就目前PCOS治療相關的研究成果予以綜述，主要包括通過調(diào)節(jié)生活方式(主要是飲食)、藥物、胃部手術(shù)改善PCOS癥狀；通過藥物降低血清雄激素水平、改善IR和氧化應激；運用藥物、輔助生殖技術(shù)以及手術(shù)誘發(fā)排卵[1,6-7]，以期為PCOS的臨床治療提供思路。

1 針對肥胖的治療

肥胖與脂肪因子分泌異常、血清游離脂肪酸升高及脂肪組織類固醇激素功能異常相關代謝紊亂有關，引發(fā)輕度慢性炎癥、IR[8]。改變生活方式是目前PCOS的一線治療方法。對于超重或肥胖女性，可通過適度減輕初始體重(5%～10%)改善PCOS相關癥狀[9]。生活方式干預(飲食、鍛煉和行為管理)對患者的健康、新陳代謝、排卵障礙和心理均有益處[10]。

1.1傳統(tǒng)療法

1.1.1低碳水化合物飲食(low-carbohydrate diet，LCD) LCD指限制碳水化合物攝入，相應增加蛋白質(zhì)和(或)脂質(zhì)攝入，以控制或預防疾病的飲食結(jié)構(gòu)[11]。LCD能有效減輕肥胖PCOS患者的體重、降低胰島素和血糖水平，改善IR[12]。LCD治療可顯著改善PCOS患者的體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、IR指數(shù)，并降低其血脂、睪酮、卵泡刺激素和性激素結(jié)合球蛋白的水平[13]，可能是肌醇和D-甲酰肌醇的轉(zhuǎn)換異常導致兩者比例不協(xié)調(diào)，從而產(chǎn)生IR。LCD可通過恢復肌醇和D-甲酰肌醇轉(zhuǎn)換平衡改善IR，降低雄性激素水平，以恢復PCOS患者的月經(jīng)周期和卵母細胞質(zhì)量[13]。由此可見，LCD作為一種改變生活方式的無創(chuàng)性治療，能避免口服藥物引起的不良反應，有效改善PCOS患者的BMI及IR等，但需要根據(jù)患者自身情況科學有效地設計LCD方案，并堅持治療。

1.1.2垂直袖狀胃切除術(shù) 垂直袖狀胃切除術(shù)包括腹部中線剖腹術(shù)和胃外部化手術(shù)，使用ETS 35 mm訂書槍切除胃外側(cè)80%，留下與食管連續(xù)的管狀殘胃，然后將胃袖重新整合到腹腔中，最后逐層關腹[14]。垂直袖狀胃切除術(shù)不僅可改善空腹血糖、降低三酰甘油水平，還能減少食物攝入量，起到減輕體重的作用；還能降低基礎皮質(zhì)酮水平，進而改善PCOS患者壓力誘導的下丘腦-垂體-腎上腺軸[15]。另有研究表明，與非PCOS患者相比，垂直袖狀胃切除術(shù)后1年 PCOS患者的BMI變化較大，表明垂直袖狀胃切除術(shù)可有效改善肥胖PCOS患者的體重，并有助于提高其妊娠率[16]。垂直袖狀胃切除術(shù)作為一種有創(chuàng)手術(shù)，減重效果很好，但可能存在手術(shù)并發(fā)癥，需綜合患者各方面因素(如禁忌證、合并癥)以及PCOS的嚴重程度決定是否手術(shù)。

1.2新興療法

1.2.1肉堿 肉堿常作為微量營養(yǎng)素，分為左旋肉堿和右旋肉堿兩類。經(jīng)左旋肉堿治療3個月PCOS患者后的BMI降低、胰島素敏感性和血脂水平顯著改善[17]。Samimi等[18]提出，服用肉堿12周PCOS患者的體重減輕、BMI降低、腰圍和臀圍縮短，且血糖得到有效控制。此外，左旋肉堿可改善氯米芬耐藥PCOS患者的排卵質(zhì)量和妊娠率[19]。綜上，肉堿可減輕體重、改善PCOS癥狀，但應行個體化治療，注意控制使用劑量，以避免不良反應的發(fā)生。

1.2.2奧利司他 奧利司他作為一種減肥藥，可有效減輕體重、降低BMI、控制腰圍和腰臀比、提高排卵率和受孕率，改善IR[20-21]。奧利司他和炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)用，除可降低體脂外，還能有效降低雄激素水平，減少不良反應[22]。目前，奧利司他被推薦作為減肥藥物，與口服避孕藥聯(lián)合可降低雄激素水平，而其與更多其他藥物聯(lián)合治療的療效仍有待繼續(xù)探索。

1.2.3利拉魯肽 利拉魯肽是長效胰高血糖素樣肽-1類似物，能促進血糖平衡，減輕體重[23]。利拉魯肽可顯著降低肥胖PCOS患者的體重及腰圍，其與二甲雙胍聯(lián)合應用可進一步改善患者體內(nèi)的雄激素水平，提高藥物耐受性[24]。利拉魯肽是長效胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(一種新興治療藥物)，能明顯改善PCOS患者的雄激素水平，其具體治療機制、治療用量、使用方法尚未明確，仍有待進一步研究。

目前PCOS大致分為肥胖型和非肥胖型，對于肥胖型PCOS患者，調(diào)整生活方式是首選治療措施，其中飲食調(diào)節(jié)是主要改變方式，并輔助適當體育鍛煉，治療效果較好；對于嚴重肥胖PCOS患者，胃部手術(shù)治療能夠有效減輕體重，改善癥狀。此外，新興治療藥物的療效和作用機制正在研究中，肉堿、奧利司他等的治療機制和最佳治療劑量仍需繼續(xù)探索。

2 降低血清雄激素水平

2.1口服避孕藥 口服避孕藥作為HA的一線治療[25]，通過抑制卵巢雄激素產(chǎn)生以及增加性激素結(jié)合球蛋白來降低雄激素水平并阻斷雄激素的作用[26]。Sahu等[27]提出，口服避孕藥可降低黃體生成素和雄激素的水平，并提高卵巢基質(zhì)血管的抵抗指數(shù)和搏動指數(shù)，從而減少PCOS患者卵巢基質(zhì)血管生成。口服避孕藥被指南推薦作為PCOS的傳統(tǒng)用藥，能有效降低PCOS患者體內(nèi)雄激素水平，改善HA，但可引發(fā)靜脈血栓等并發(fā)癥，用藥時需動態(tài)調(diào)整用量及治療方案，并定期行雙下肢動靜脈彩色多普勒超聲檢查。

2.2抗雄激素療法 抗雄激素療法指通過競爭性拮抗雄激素受體(如氟他胺)或抑制5α-還原酶(如非那雄胺)防止睪酮轉(zhuǎn)化為更有效形式(5α-二氫睪丸激素)[26]。Ryan等[28]證實，氟他胺可使卵巢CYP17A1(雄激素合成的關鍵基因)表達水平恢復正常，改善排卵前卵泡頻率，并可降低血漿雄激素水平。抗雄激素療法可改善HA癥狀，如多毛、閉經(jīng)等。非那雄胺臨床多推薦用于多毛癥或脫發(fā)，但抗雄激素療法存在一定風險，用藥時需謹遵醫(yī)囑，并定期檢測激素水平。避孕藥是伴血清雄激素水平升高PCOS患者首選治療藥物，抗雄激素療法也是PCOS的主要治療方法，兩者均能有效降低PCOS患者的雄激素水平，后者改善多毛、脫發(fā)、閉經(jīng)等與HA相關癥狀的效果更顯著。

3 改善IR

3.1二甲雙胍 二甲雙胍是一種胰島素增敏藥物，1994年首次被報道用于治療PCOS，其可降低患者胰島素水平和改善HA，促進月經(jīng)正常和自發(fā)排卵，改善PCOS患者臨床癥狀[29]。其機制主要為上調(diào)胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白和性激素結(jié)合球蛋白水平，從而減少胰島素和雄激素水平等抑制PCOS發(fā)生和發(fā)展[30]。另外，二甲雙胍與其他藥物聯(lián)用可提高其治療效果，如二甲雙胍和氟他胺聯(lián)合應用可上調(diào)腸道雌激素受體α的基因表達，下調(diào)雄激素受體的表達，激活蛋白激酶B、胰島素受體和促分裂原活化的蛋白激酶1等胰島素信號通路，從而降低血漿雄激素指數(shù)、改善卵巢初級卵泡頻率和排卵前卵泡頻率[31]。二甲雙胍作為PCOS經(jīng)典用藥，可改善IR，目前研究者正在探尋其與其他藥物聯(lián)用的效果，以期尋找到更多治療PCOS的途徑及提高療效的新興藥物。

3.2維生素D 維生素D是一種脂溶性維生素，可提高PCOS合并IR患者的25-羥維生素D水平，調(diào)節(jié)人黃體化顆粒細胞抗米勒管激素信號，從而改善癥狀(多毛、空腹血糖升高)，降低血漿總睪酮激素水平、游離雄激素指數(shù)、血清高敏C反應蛋白水平，提高性激素結(jié)合球蛋白水平、總抗氧化能力[32-34]。目前維生素D主要用于治療IR，但其治療劑量及具體治療機制需進一步探索。

3.3他汀類藥物 他汀類藥物是一種β-羥基-β-甲戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，目前分為真菌類他汀類藥物(如辛伐他汀)和合成類似物(如阿托伐他汀)兩大類，其改善PCOS患者癥狀機制為：①抑制G蛋白(如Ras、Rab)異丙基化抑制膜間質(zhì)細胞增殖；②阻斷甲羥戊酸途徑，耗盡多元醇(成熟有功能的胰島素樣生長因子-1和胰島素受體形成所必需的物質(zhì))，減少卵巢中的胰島素作用；③甲羥戊酸減少可使氧化應激、炎癥等反應降低[35]。Duleba等[36]證實，辛伐他汀可顯著降低PCOS患者血清睪酮、黃體生成素水平。他汀類藥物主要用于調(diào)節(jié)心血管疾病患者的血脂水平，目前作為一種新興藥物用于PCOS治療，其治療機制及用藥選擇均需要繼續(xù)探索。

IR作為PCOS發(fā)病的主要內(nèi)分泌特征，目前研究較廣泛，肥胖PCOS患者伴IR，主要使用胰島素增敏劑(二甲雙胍)治療，而他汀類和維生素D可能是PCOS治療的新方向，但其療效目前仍無確切定論。

4 誘導排卵、調(diào)節(jié)月經(jīng)周期

4.1氯米芬(經(jīng)典藥物) 氯米芬一直是PCOS患者的標準一線促排卵藥物，排卵率約85%，妊娠率為35%～40%[37]。氯米芬可通過競爭性與核雌激素受體結(jié)合，降低雌激素產(chǎn)生，使促性腺激素分泌增加，誘導卵泡生長[38]。但氯米芬可導致子宮內(nèi)膜發(fā)育受損以及宮頸分泌物異常，影響生育能力。目前，臨床已逐步用來曲唑或來曲唑+二甲雙胍替代氯米芬，以提高臨床妊娠率，對于氯米芬抵抗或來曲唑治療無效者，可同時行促性腺激素等促排卵治療[39-40]。

4.2來曲唑(一線藥物) 來曲唑是一種高度選擇性芳香化酶抑制劑，可更有效增加排卵，提高PCOS患者妊娠率和活產(chǎn)率，被批準作為無排卵PCOS患者的一線治療藥物[41]。來曲唑可通過抑制雌二醇合成降低雌激素水平，抑制對下丘腦-垂體-卵巢軸的負反饋，促使卵泡刺激素釋放迅速增加，從而驅(qū)動卵泡生長和排卵[42]。來曲唑用于PCOS治療的最佳療程及劑量仍不明確，且不可忽視其所致的多胎妊娠、卵巢過度刺激綜合征等并發(fā)癥。

4.3腹腔鏡卵巢打孔術(shù) 腹腔鏡卵巢打孔術(shù)治療無排卵PCOS的數(shù)據(jù)已得到驗證[43]，但其具體作用途徑尚不清楚。有研究認為，腹腔鏡卵巢打孔術(shù)通過破壞產(chǎn)生雄激素的卵巢組織減少雄激素向雌激素外周轉(zhuǎn)化，以將雄激素主導的卵泡內(nèi)環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に丨h(huán)境，并通過糾正卵巢-垂體反饋的紊亂，恢復正常激素環(huán)境[44-45]。腹腔鏡卵巢打孔術(shù)是藥物促排卵無效或耐藥后的二線促排卵治療。手術(shù)促排卵與藥物促排卵的效果無明顯差異，但手術(shù)可能導致卵巢的過度損傷以及盆腔粘連等并發(fā)癥[46]。因此，采用腹腔鏡卵巢打孔術(shù)治療無排卵PCOS目前尚存爭議。

4.4輔助生殖技術(shù) 輔助生殖技術(shù)可提高PCOS患者妊娠率，在一線或二線促排卵治療失敗情況下，體外受精/胞質(zhì)內(nèi)精子注射可作為無絕對適應證PCOS患者的三線治療[47]。體外成熟治療證實，輔助生殖技術(shù)可消除卵巢過度刺激綜合征的風險[48]。隨著輔助生殖技術(shù)的逐漸成熟，副作用更小的輔助生殖技術(shù)將用于有生育要求PCOS患者的治療。

4.5針灸 針灸可顯著降低IR指數(shù)和胰島素水平，改善IR[49]。針灸亦可促進β-內(nèi)啡肽產(chǎn)生，從而影響促性腺激素釋放激素分泌，誘導排卵，改善排卵和恢復正常月經(jīng)周期[50]。目前針對針灸治療PCOS癥狀的研究樣本量小、穴位選擇缺乏一致性，故其改善排卵的治療效果尚未得到普遍認可[51]，仍需要進一步研究的證實。

4.6中藥 中草藥可顯著緩解PCOS癥狀，但因草藥命名、無法量化研究等因素，難以推廣[52]。Meta分析顯示，中藥聯(lián)合來曲唑治療PCOS的周期排卵率、妊娠率和癥狀改善總有效率均高于來曲唑單獨治療[53]。蒼附導痰湯是一種最常用于痰濕型PCOS治療的中藥方劑之一，該方劑主要由蒼術(shù)、香附、陳皮、枳殼、茯苓、膽南星、半夏、甘草等草藥組成[54]。Xu等[55]通過生信分析研究得出，蒼附導痰湯可通過影響磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、IR、Toll樣受體、促分裂原活化的蛋白激酶和晚期糖基化終末產(chǎn)物、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體通路改善月經(jīng)周期和不孕癥。我國古代民間治療PCOS的藥方能有效治療不孕癥，但其具體機制也不明確，且草藥成分與PCOS療效的關系亦無法明確，故仍需繼續(xù)探究。

月經(jīng)紊亂、妊娠率較低、有生育要求是我國PCOS患者就診的主要原因。促排卵藥物是妊娠率較低且有生育要求PCOS患者的首選治療藥物，可提高妊娠率，但其副作用不可忽視，故需要結(jié)合輔助生殖技術(shù)、中草藥、針灸等治療方式，根據(jù)患者自身情況選擇適當?shù)闹委煛?/p>

5 改善氧化應激

5.1褪黑素 褪黑素是由松果體分泌的激素，可參與調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，是強抗氧化劑和自由基清除劑，可保護成熟過程中的卵泡[56]。Zhang等[57]的實驗證實，褪黑素可通過褪黑素1受體和p53調(diào)節(jié)信號通路上調(diào)小鼠谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶水平，并可提高總抗氧化能力，從而延緩卵巢衰老，提高生育能力。此外，褪黑素可降低黃體顆粒細胞中誘導型一氧化氮合酶和一氧化氮水平；增加核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關因子2及其下游靶標血紅素加氧酶1的轉(zhuǎn)錄水平，起到抗炎和抗氧化作用，以延緩卵巢衰老，提高卵母細胞質(zhì)量[58]。現(xiàn)已證實，某些褪黑素氧化應激通路與延緩卵巢衰老、提高卵母細胞質(zhì)量有關[59-60]，但臨床褪黑素的用藥劑量仍不明確。

5.2益生菌 益生菌是一種有助于腸道微生物平衡的有機物，可在腸道內(nèi)產(chǎn)生短鏈脂肪酸，起到抗炎、抗氧化作用[61]。Ostadmohammadi等[62]研究證實，益生菌補充劑可提高PCOS患者血清性激素結(jié)合球蛋白水平，顯著降低血清總睪丸激素、高敏C反應蛋白和丙二醛水平。此外，益生菌還可調(diào)節(jié)炎癥因子的信號通路，產(chǎn)生抗氧化代謝物質(zhì)，改善炎癥和氧化應激[63]。益生菌與腸道菌群關系密切相關，但腸道菌群與PCOS癥狀的關系尚不清楚。

6 小 結(jié)

PCOS是一種病因不明、臨床癥狀多樣的內(nèi)分泌疾病。因此，治療PCOS時，個體化治療和聯(lián)合用藥非常關鍵[4]。目前，PCOS被認為是一種代謝異常性生殖內(nèi)分泌疾病，對于肥胖型PCOS患者，推薦以調(diào)整生活方式為主，如通過LCD結(jié)合適當體育鍛煉減輕體重，緩解癥狀；對于年輕PCOS患者，以調(diào)整月經(jīng)周期為主要目的，如口服避孕藥緩解多毛或痤瘡癥狀，降低血清雄激素水平；對于有生育要求的育齡PCOS患者，推薦使用來曲唑促排卵，以提高妊娠率。此外，新型治療藥物不斷涌現(xiàn)，如奧利司他、他汀類藥物、褪黑素、維生素D，但其療效仍有待進一步研究的確定。深入研究PCOS的確切病因、誘發(fā)因素以及與臨床治療間的關系，才能提供新的PCOS治療思路，以制訂更科學、有效的臨床治療方案。