氨甲環酸不同給藥方案在脛骨高位截骨圍術期應用的療效評價

周大偉，王志猛，路遙，黃強，王謙，馬騰，李忠，張堃

(西安交通大學附屬紅會醫院創傷下肢病區，陜西 西安 710000)

膝關節骨關節炎(knee osteoarthritis，KOA)是老年人的常見關節疾病，60歲以上人群中約有30%會出現患肢疼痛、功能喪失和外觀畸形[1]。據報道，我國60歲以上人群中有癥狀的KOA發生率為19.4%，女性患者的發生率(10.3%)高于男性(5.7%)[2-3]。隨著世界人口老齡化和肥胖癥的增加，KOA患病人數在全球殘疾人數中排名第11位，傷殘調整生命年(disability-adjusted life years，DALY)中排名第38位[4]。因此，對生活質量的嚴重影響是KOA患者決定接受治療的主要原因。隨著臨床和基礎研究的不斷深入，“階梯化治療”理念已被廣大骨科醫師接受，其中的脛骨高位截骨術(high tibial osteotomy，HTO)作為治療KOA的重要一環已得到廣大臨床醫師認可[1，5-7]。HTO技術原理是糾正脛骨內翻畸形，并將下肢力線適當地轉移到正常的外側間室，從而顯著降低內側間室的壓力并將其恢復到軟骨可以承受的正常范圍，緩解疼痛癥狀、改善功能和外觀，延緩KOA的進一步發展[8]。與傳統的外側閉合楔形HTO(closing wedge-HTO，CW-HTO)相比，內側開放楔形HTO(opening wedge-HTO，OW-HTO)具有術后不良事件少和膝關節使用時間長的優點，現已被認為是治療KOA的有效方法之一[9]。

由于OW-HTO術中對截骨部位軟組織的剝離以及截骨平面松質骨的滲血，導致術中和術后出血是不可避免的[10-11]。因此，尋找減少OW-HTO出血的有效方法成為重點。氨甲環酸(tranexamic acid，TXA)作為一種傳統的抗纖溶藥物，可以有效降低圍術期的輸血率、降低術中及術后的顯性和隱形失血，且不增加下肢深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)發生風險，現已成為骨科手術圍術期血液管理的金標準[12]。據報道，術前30min單次靜脈滴注TXA方案(15 mg/kg或1 g)可有效減少OW-HTO術后引流量和圍術期總失血量[13-14]，并且國內學者也得出同樣的結論[15-16]。然而，TXA的半衰期為3～6 h，手術創傷引起的纖溶亢進可持續18～24 h[17]，我們認為術前單次靜脈滴注方案不能有效減少OW-HTO圍術期失血量。因此本研究前瞻性收集分析數據，比較不同TXA使用方案的有效性及安全性，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準 納入標準：(1)年齡為18～65歲；(2)單純內側間室骨關節炎；(3)膝內翻>5°，脛骨近端內側角(medial proximal tibial angle，MPTA)<85°；(4)膝關節活動范圍>100°，屈曲畸形<10°；(5)Kellgren-Lawrence 骨關節炎影像學分級≤Ⅲ級；(6)經保守治療效果不佳，同意接受單側OW-HTO治療。排除標準：(1)創傷性膝關節炎；(2)膝關節周圍韌帶松弛不穩；(3)術中截骨部位“外側鉸鏈”斷裂；(4)嚴重腦部、心臟、肝腎功能異常，不能耐受手術者；(5)患有血液系統疾病及免疫性疾病者；(6)有 TXA使用禁忌證者；(7)既往有血栓栓塞病史。

1.2 一般資料 本研究經西安交通大學附屬紅會醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書(2018-002)。連續納入2016年2月至2020年4月收治的KOA并接受OW-HTO治療患者共計54例，按照隨機數字表法將其分為A組(前30 min靜脈點滴1 g TXA，關閉切口前1 g TXA深層浸泡5 min)、B組(術前30 min和關閉切口前靜脈點滴1 g TXA)和C組(關閉切口前靜脈點滴1g TXA，術后3 h、6 h后各靜脈追加1 g TXA)。本研究中，男13例，女41例；年齡44～65歲，平均(56.9±4.4)歲。右膝21例，左膝33例。KOA病程2～7年，平均(3.3±0.7)年。K-L分級：I級16例，Ⅱ級28例，Ⅲ級10例。三組患者年齡、性別、側別、體重指數(body mass index，BMI)、K-L分級、KOA病程持續時間、合并內科疾病、術前美國麻醉醫師協會(American society of aneshesiologists，ASA)評分、入院時血常規及凝血系列檢測[血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、紅細胞壓積(hematocrit，Hct)、D-二聚體和纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)]，以上資料經統計學組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性(見表1)。

表1 三組患者一般資料比較

1.3 治療方法 手術均由同一組高年資醫師完成，患者術前30 min預防性使用抗生素1次，全身麻醉后取仰臥位，常規消毒后術側上氣囊止血帶，壓力設置為450 mm Hg。取脛骨近端內側切口，起自鵝掌前緣，止于脛骨內側平臺的后內側角處，依層切開皮膚、皮下、深筋膜。透視下平行打入2枚克氏針，第1枚位于鵝掌上緣、指向腓骨小頭，第2枚位于第1枚克氏針前方2 cm處并與之平行。使用擺鋸在2枚克氏針下方進行橫斷面截骨及冠狀面截骨，TomoFix撐開器緩慢撐開截骨間隙，直至術前設計的矯正角度，C型臂透視下檢查股骨頭中點、Fujisawa點和踝關節中心是否處于三點一線狀態。放置TomoFix鎖定接骨板伏貼于骨面，如果開口間隙寬度超過10 mm則放置同種異體骨，按照螺釘打入順序依次置入鎖定螺釘。A組患者使用1 g TXA深層浸泡5 min，B組和C組在縫合傷口前各靜脈點滴1 g TXA，放置引流管1根，逐層關閉切口。

1.4 術后處理 C組患者在術后3 h、6 h各靜脈點滴1 g TXA，A組和B組均不予處理。所有患者術后第1天均接受抗生素預防性治療，且術后12 h常規接受低分子肝素預防性抗凝治療，對于下肢靜脈超聲結果回報有血栓者改為2次/d，直至出院。抬高患肢并冰敷切口部位，麻醉清醒后即行踝關節和股四頭肌等長收縮訓練。術后48 h引流管拔除后行主被動患肢屈伸功能鍛煉。術后第3天，在醫師指導下助步器輔助下地適量活動。術后6周、12周門診拍X線片復查，并記錄疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)、美國特種外科醫院(the hospital special surgery，HSS)膝關節評分和SF-12生活質量評分。

1.5 觀察指標 (1)術中資料收集：包括手術時間、切口長度、是否植骨及術中失血量。術中失血量=吸引器瓶中的液體總量-術中沖洗液體量+紗布稱重凈增加重量，術中血液浸滿一塊紗布按25 mL計算。(2)術后資料收集，包括Hb、凝血系列、下肢靜脈超聲檢查、TXA不良反應、傷口愈合情況、住院天數。所有患者在術后第1天、第3天復查Hb和凝血系列，重點對比三組患者的Hb、Hct、D-二聚體和FIB之間的差異。術后第1天、第3天行床旁雙下肢靜脈超聲檢查，記錄患者有無DVT，將其分為深靜脈血栓和肌間靜脈血栓兩類統計，并觀察傷后愈合狀況。(3)圍術期失血量計算：首先根據Nadler方程來計算患者術前有效血容量(preoperative blood volume，PBV)[18]，PBV=K1×h3+K2×w+K3。男性患者：K1=0.366 9，K2=0.032 19，K3=0.604 1；女性患者：K1=0.356 1，K2=0.033 08，K3=0.183 3；h：身高(m)；w：體重(kg)。再根據Gross方程式計算圍術期預估失血量(estimated blood loss，EBV)[19]，EBV=PBV×(Hct1-Hct2)/Hctav。Hct1為入院時測得的紅細胞壓積值，Hct2為術后兩次復查血常規中的最低值，Hctav=(Hct1+Hct2)/2。總失血量(total blood loss，TBL)=EBV+術中輸血量。隱性失血量(hidden blood loss，HBL)=TBL-術中出血量-術后引流量。Hb<80 g/L給予輸血治療，目標糾正至95 g/L以上，Hb 80～100 g/L的患者根據實際情況決定是否輸血，記錄輸血量及輸血率。(4)術后隨訪資料收集：包括術后3周和6周來門診復查時的疼痛VAS評分、膝關節HSS評分及生活質量SF-12評分。(5)不良事件應對措施：若患者存在可疑性血栓栓塞癥狀(如心慌、胸悶、胸部疼痛、咯血、口唇紫紺、股青腫及股白腫)、深部血腫、凝血異常則需緊急行凝血、血氣、肺部CT及輸血，必要時行肺動脈造影及下肢靜脈造影，并請我院相關科室會診處理。

2 結 果

2.1 圍術期失血量比較 A組患者圍術期平均總失血量為(493.56±74.27)mL，隱性失血量為(277.35±47.31)mL，術后48 h引流量為(146.35±37.66)mL；B組圍術期平均總失血量為(447.44±60.64)mL，隱性失血量為(236.19±35.57)mL，術后48 h引流量為(121.57±35.28)mL；C組圍術期平均總失血量為(411.36±73.14)mL，隱性失血量為(197.47±50.17)mL，術后48 h引流量為(84.13±26.93)mL。

與A組相比，B組和C組在圍術期總失血量、隱性失血量及48 h引流量均減少，且差異有統計學意義；與B組相比，C組的隱性失血量和術后48 h引流量進一步減少(見圖1)。

圖1 三組患者圍術期總失血量、隱性失血量及48h引流量對比

2.2 術中及術后資料對比 三組患者手術時間、住院天數比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。C組術后Hb水平高于A組和B組，且在術后第1天和第3天與A組對比差異均有統計學意義(P=0.007和P=0.002)。三組術后復查的Hct、D-二聚體和FIB比較差異無統計學意義(P>0.05)。B組和C組術后各有1例下肢肌間靜脈血栓患者，但均無深靜脈血栓形成，且組間比較差異無統計學意義。C組中有1例患者在靜脈點滴TXA時頭痛，1例患者頭暈惡心，A組也有1例患者麻醉復蘇后出現頭暈惡心，3例患者給予對癥處理后均好轉。三組患者中均無切口相關并發癥發生。A組中有1例患者術后第1天Hb為89 g/L，考慮患者合并有內科疾病，經會診討論后決定行輸血治療(輸入懸浮紅細胞2.0 U)，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。三組患者平均住院時間相比差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。

表2 三組患者術中及術后資料比較

2.3 術后短期隨訪對比 術后第1天和第3天疼痛VAS評分對比，B組和C組均低于A組，差異均有統計學意義(P<0.05，見圖2)。

圖2 三組患者VAS評分對比 圖3 三組患者膝關節HSS評分對比 圖4 三組患者SF-12生活及生理PCS和MCS對比

三組患者膝關節HSS評分對比，在術后6周和術后12周隨訪時三組間膝關節功能比較差異均無統計學意義(P>0.05，見圖3)。

三組患者術后SF-12生活質量評分比較，C組患者的平均軀體健康總評(physical component summary，PCS)在術后6周和12周隨訪時，與A組相比差異明顯(P<0.05)，但B組與C組之間差異無統計學意義。三組患者術后平均精神健康總評(mental component summary，MCS)得分組間相比，差異均無統計學意義(P>0.05，見圖4)。

3 討 論

老年人群中KOA的發生率很高，現階段手術治療方案包括全膝關節置換術(total knee arthroplasty，TKA)，膝關節單髁置換術(unicompartmental knee arthroplasty，UKA)和HTO。對于患有膝內翻畸形、軟骨及半月板功能尚存的內側間室膝關節炎的年輕患者而言，HTO已被證實具有長期存活率高、患者滿意度高及術后康復快等優點[9-10]。據報道接受HTO失效患者行TKA的長期存活率與首次行TKA患者的存活率相當[20]，并且HTO是一種相對微創的膝關節手術，可保留關節正常的解剖結構，因此HTO手術現已被骨科醫師和患者接受[5，20]。

3.1 OW-HTO圍術期失血的原因分析 首先，膝關節周圍手術使用止血帶已成為常規，但是關于使用止血帶對術后影響仍存有爭議，大部分骨科醫師認為止血帶的使用可以減少術中失血、保持術野區域清楚等優點。然而近年來有研究報道使用止血帶可導致術后纖溶亢進，反而增加了圍術期的失血量并造成患肢腫脹[21-22]。Tzatzairis等[17]研究發現，在TKA不使用止血帶的前提下，術后使用三劑量的TXA(15 mg/kg)不會增加圍術期的失血量，并且可以減輕術后患肢腫脹，加速膝關節功能恢復的效果。其次，HTO現已成為一種標準化手術流程，盡管其相對于UKA、TKA是一種微創手術，但仍需對脛骨近端軟組織和骨膜行廣泛剝離，且在術中打開髓腔時無法有效止血。第三，Siboni等[23]對OW-HTO手術截骨處未植骨導致骨不連患者研究得出結論，若HTO截骨間隙<12 mm或髖膝踝角矯正<10°，則無需植骨。本研究中，有部分患者符合上述標準未行植骨，因此此類患者在術中及術后髓腔均處于開放狀態，造成了失血量的進一步增加。

3.2 三種TXA給藥方案在OW-HTO中的有效性分析 在本研究中，術后第1天和術后第3天的Hb復查結果顯示三組患者術后Hb均下降，C組處于相對較高水平，且三組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。進一步組內兩兩比較結果顯示C組與A組患者差異有統計學意義(P<0.05)，而B組和C組之間差異無統計學意義。此外，三組患者在圍術期總失血量、隱性失血量和術后48 h引流量比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。McManu等[24]在TKA術后使用放射性同位素對紅細胞標記，發現術后大量紅細胞進入組織間隙，不參與體液循環，從而造成Hb丟失和隱性失血。在本研究中，三組患者的隱性失血量占圍術期總失血量的2/3，因此對OW-HTO術后隱性失血的控制仍需進一步深入研究。

有研究證實[17，25-26]，手術創傷造成的術后機體纖溶亢進狀態在術后6 h達到峰值，隨后逐漸平穩并持續18～24 h之久，而TXA的半衰期為3～6 h。這一結果提示，臨床中常用的A和B方案不足以完全抑制術后的纖溶亢進，在術后有必要多次靜脈給藥抑制纖溶亢進而減少圍術期失血。本研究中的C方案是關閉切口前靜脈點滴1 g TXA，并在術后3 h、6 h后各再次靜脈追加1 g TXA。此給藥方案介于TXA半衰期和機體纖溶亢進之間，理論合理且最終計算結果也與之符合。C組較A組可減少圍術期總失血量約82 mL，隱性失血量減少約80 mL，術后引流量減少約62 mL。然而三組患者術后D-二聚體和纖維蛋白原檢測組間比較差異無統計學意義，從側面提示C組給藥方案可能仍然不足，是否需要在術后再次追加甚至長囑給藥仍值得探討。

3.3 三種TXA給藥方案在OW-HTO中的安全性分析 骨科大手術圍手術期使用TXA的安全性一直是爭議性話題，因此減慢了TXA的臨床推廣速度，與TXA給藥后造成的腦梗死和胃腸道出血等不良事件相比，DVT和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)的發生率更受到骨科醫師的關注[27]。盡管一些學者指出，亞洲人DVT和PE的發生率明顯低于歐洲人和美國人，但在進行下肢骨科手術后其發生率仍然更高[28]。目前，大多數骨科臨床試驗的目的在于測試TXA的止血效果而不是安全性，對于罕見的并發癥例如肺栓塞而言，當前的臨床試驗樣本量仍無法得出明確的結論。一項大型回顧性研究[包括1 907例全髖關節置換術(total hip arthroplasty，THA)和1 505例TKA]得出的結論，TXA降低了輸血速度且不增加DVT和PE的發生率[29]。在本研究中，我們在術后采用足底靜脈泵與藥物抗凝結合預防血栓栓塞事件，得出的結論與上述研究一致。因此，我們認為OW-HTO圍術期靜脈使用TXA，在術后合理干預前提下不會增加血栓栓塞事件的發生率。

本研究中，三組患者術后均無切口紅腫滲出、深部血腫等并發癥出現。有研究證實，纖溶酶不僅可以促進單核細胞、血小板和內皮細胞的活化，而且在刺激炎性介質的釋放以及誘導相關促炎基因的表達中起重要作用，而TXA是一種纖溶酶抑制劑，因此它可以發揮潛在的抗炎作用[26，30]。靜脈點滴TXA造成的不良反應多為頭痛、頭暈惡心，本研究中有3例患者出現上述癥狀，在給予對癥處理后患者癥狀均消失。

3.4 三種TXA給藥方案在OW-HTO術后短期隨訪對比分析 Tzatzairis等[17]研究發現，在TKA不使用止血帶的前提下術后多次靜脈使用TXA可以加速恢復患者膝關節功能，并提高術后生活質量，在術后早期疼痛控制方面更有優勢。Palanisamy等[13]研究發現，靜脈使用TXA有助于控制OW-HTO術后早期疼痛，國內學者辛兵等[22]也得出同樣結論。一項最新研究表明，OW-HTO圍術期靜脈點滴TXA不會增加引流管額外的失血量，術后早期的VAS評分和小腿腫脹低于對照組，并可以有效地減少圍術期失血和切口并發癥的發生率[11]。本研究結果發現，C組患者在術后早期疼痛控制優于A組和B組，疼痛癥狀的減輕有助患者膝關節活動度鍛煉，而早期膝關節功能恢復程度和疼痛改善是預測OW-HTO后生活質量的有利因素[8]。這似乎解釋了C組術后SF-12 PCS評分較高的原因。

本研究仍有一些局限性。首先，該研究的樣本量很小且為單中心研究，仍需前瞻性的大規模隨機病例對照研究來驗證結果。其次，所有患者術后均接受預防性抗凝治療，這可能對術后失血有影響。第三，先前研究中證實了TXA在OW-HTO圍術期應用的有效性和安全性，因此本研究未設置空白對照組。

綜上所述，本研究中三種TXA給藥方案均安全有效，可減少OW-HTO圍術期失血量并不增加血栓栓塞事件的發生率。此外，TXA三劑量靜脈使用方案(C組)可以更有效地減少患者術后血紅蛋白丟失，有利于減輕術后早期疼痛，加速膝關節功能恢復并獲得較高的生活質量。