二甲雙胍聯合優思明對超重型PCOS療效及血清Betatrophin水平的影響

高賽賽，厲楊楊，厲釵微，葉程程

(溫州市中西醫結合醫院內分泌科，浙江 溫州 325000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性常見的婦科內分泌疾病，主要表現為排卵功能障礙、高雄激素、肥胖、多毛、卵巢多囊樣改變及代謝紊亂等[1]。盡管PCOS的病因尚未明確，但已知胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和隨之而來的高胰島素血癥(hyperinsulinemia，HI)在其發病機制中起重要作用[2]。Betatrophin是一種新近發現的血管生成素樣蛋白家族成員，主要由肝臟和脂肪組織分泌，與脂質和葡萄糖代謝的調節有關。復方短效口服避孕藥(compound short-acting oral contraceptives，COC)被用于PCOS患者的調整月經周期、降雄激素和改善多毛。優思明是一種新型COC，與天然孕激素有相似的藥理作用，具有抗鹽皮質激素和抗雄激素作用。本研究旨在探討二甲雙胍聯合優思明治療超重型PCOS的臨床療效及對血清Betatrophin水平影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2019年6月至2020年9月溫州市中西醫結合醫院內分泌科及婦科門診就診的育齡期100例體重指數(body mass index，BMI)為24.00～28.00kg/m2的PCOS 患者作為研究對象，入選患者近期無生育計劃。本研究經醫學倫理委員會批準，患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 納入標準

符合2003鹿特丹PCOS診斷標準[3]，即符合以下3個指征中的至少2個：①稀發排卵或無排卵；②臨床表現和/或實驗室檢查結果提示有高雄激素；③超聲下發現多囊卵巢(單側或雙側卵巢中直徑2～9mm的卵泡≥12個卵泡，和/或卵巢體積≥10cm3)。

1.3 排除標準

①存在其他引起雄激素升高的疾病，如先天性腎上腺皮質增生、庫興綜合征、分泌雄激素的腫瘤等，以及其他引起排卵障礙的疾病，如高泌乳素血癥、甲狀腺功能異常、卵巢早衰和垂體或下丘腦性閉經等；②妊娠、手術或外傷、急慢性感染等；③合并心腦腎肝等臟器功能嚴重受損者；④患有嚴重的神經系統疾病及精神病者；⑤惡性腫瘤者；⑥藥物禁忌或過敏者；⑦近3個月內使用影響糖脂代謝藥物者。

1.4 分組與治療方法

將入選的100例患者按照隨機數表法分為對照組和研究組，每組50例。從月經周期第1天開始，對照組給予口服優思明(每日1片，連用21天)；研究組給予優思明聯合二甲雙胍(500mg/次，一日2次)口服，兩組患者連續治療3個月經周期。

1.5 觀察指標

激素參數：采集所有患者清晨空腹靜脈血，檢測血清總睪酮(total testosterone，TT)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、性激素結合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)。根據TT和SHBG計算游離睪酮指數(free testosterone index，FTI)。同時檢測空腹葡萄糖(fasting blood glucose，FBG)、空腹胰島素(fasting insulin，FINS)，計算穩態模型胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)，HOMA-IR= FBG×FINS/22.5。測定患者血脂水平，包括總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、甘油三酯(triglyceride，TG)。采用酶聯免疫吸附法檢測血清Betatrophin水平和超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平。

1.6 統計學方法

使用SPSS 19.0版本軟件對數據進行統計學分析，連續變量表示為平均值±標準差，組間比較采用t檢驗。通過Pearson和Spearman方法分別分析了參數之間的相關性。線性回歸分析評估血清Betatrophin水平的變化的相關因素。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前臨床資料比較

兩組患者治療前年齡、初潮年齡、BMI、病程、激素水平、糖脂代謝指標、hs-CRP和Betatrophin水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data before treatment between the two

2.2 兩組患者治療后生化指標比較

研究組患者治療后LH、FTI、FBG、FINS、HOMA-IR、TC、LDL-C、TG、hs-CRP、Betatrophin水平均顯著低于對照組(P<0.05)，而兩組患者治療后其余生化指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療后生化指標比較Table 2 Comparison of biochemical indexes after treatment between the two

2.3 PCOS患者Betatrophin與生化指標的相關性分析

PCOS患者血清Betatrophin水平與FTI、hs-CRP、HOMA-IR均呈顯著正相關(r值分別為0.324、0.335、0.241，P<0.05)，見圖1。多元線性回歸分析顯示FTI、hs-CRP、HOMA-IR是影響血清Betatrophin水平升高的獨立影響因素(P<0.05)，見表3。

圖1 PCOS患者Betatrophin與生化指標的相關性散點圖(A:FTI,B：hs-CRP,C:HOMA-IR)Fig.1 Scatter diagrams of the correlation between Betatrophin and biochemical indexes in patients with PCOS(A：FTI，B：hs-CRP，C：HOMA-IR)

表3 PCOS患者Betatrophin水平的多元線性Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of Betatrophin levels in patients with PCOS

3 討論

3.1 多囊卵巢綜合征對女性健康的影響

PCOS不僅影響育齡期女性的月經和生育，更會給患者帶來代謝紊亂和遠期健康問題[4]。由于種族、地區、生活習慣、PCOS診斷標準等差異，國內外報道的PCOS患病率為5%～15%[5]。研究發現PCOS與慢性炎癥、胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、葡萄糖耐受受損、代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)、超重或肥胖癥、高血壓及罹患2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的風險增加相關[2]。此外，PCOS患者易發生血脂異常，表現為TG、LDL-C濃度升高，HDL-C濃度降低[6]。

超重或肥胖是一種身體脂肪過多的疾病，與IR密切相關，并增加了患MS的風險，包括血脂異常、高血壓、T2DM和心血管疾病。文獻報道50%～60%的PCOS女性超重或肥胖[7]。體重增加雖然不是PCOS必有的表現，但超重或肥胖加劇了PCOS婦女的代謝功能障礙，使她們的表型惡化。肥胖、高雄激素和IR是PCOS的臨床特征，也是代謝紊亂的核心病理機制。研究發現PCOS女性可能會改變正確儲存脂肪的能力，導致脂肪在非脂肪組織(包括卵巢)中異位堆積，從而引起代謝紊亂和生殖功能異常[6]。此外，超重或肥胖、IR可通過增加循環雌激素水平進而導致PCOS患者子宮內膜病變的風險增加。

3.2 二甲雙胍聯合優思明對超重型PCOS療效及血清Betatrophin水平的影響

隨著COC的不斷更新換代，其中雌激素含量越來越低，副作用也逐漸減少。優思明是一種含有屈螺酮和孕激素的新型避孕藥，不僅可改善高雄激素、調整月經周期，還可以降低患者血壓和體重。2018年由中華醫學會婦產科學分會內分泌學組及指南專家組制定的《多囊卵巢綜合征中國診療指南》指出COC不僅可調整PCOS患者的月經周期、預防子宮內膜增生，還可使高雄激素癥狀減輕，可作為育齡期無生育要求的PCOS患者的首選[8]。

二甲雙胍是一種胰島素增敏劑，能抑制腸道葡萄糖的吸收、肝糖原異生和輸出，增加組織對葡萄糖的攝取利用，提高胰島素敏感性，有降低高血糖的作用，但不降低正常血糖。本研究結果發現研究組患者治療后LH、FTI、FBG、FINS、HOMA-IR、TC、LDL-C、TG、hs-CRP和Betatrophin水平均顯著低于對照組(P<0.05)，提示二甲雙胍聯合優思明對超重型PCOS療效優于單一使用優思明，這與國內外文獻報道的結果一致[9]。Al Khalifah等[10]的meta分析結果顯示二甲雙胍可改善PCOS患者葡萄糖代謝異常，并降低TC和LDL-C水平。慢性炎癥和氧化應激在PCOS發病中起一定作用，hs-CRP是反映機體非特異性炎癥反應的重要指標之一[11]，研究發現PCOS患者易出現血清hs-CRP升高、頸動脈內膜-中膜厚度、內皮功能障礙[12]。Chen等[13]的一項meta分析結果顯示二甲雙胍治療可降低PCOS患者血清hs-CRP水平，這與本研究結果一致。

3.3 PCOS患者Betatrophin與生化指標的相關性

近年來，Betatrophin因與肥胖和IR相關而越來越受到關注。然而，在人類中血清Betatrophin水平與糖尿病、肥胖和血脂的關系仍有爭議。本研究結果發現PCOS患者血清Betatrophin水平與FTI、hs-CRP、HOMA-IR均呈顯著正相關(P<0.05)，Logistic回歸分析顯示FTI、hs-CRP、HOMA-IR是影響血清Betatrophin水平升高的獨立影響因素(P<0.05)，這與大多數文獻報道的結果一致[14]。Qu等[15]研究報道PCOS患者Betatrophin水平顯著高于健康女性，當根據是否存在IR對所有研究對象進行亞分組時，患有PCOS和IR的女性具有更高水平的Betatrophin濃度，提示其可能作為PCOS患者IR的獨立預測因子。此外，研究發現血清Betatrophin水平與脂質代謝相關，一項來自伊朗的研究顯示Betatrophin與動脈粥樣硬化脂質譜的生成有關[16]。

綜上所述，二甲雙胍聯合優思明治療可有效控制超重型PCOS患者糖脂代謝紊亂，降低血清炎癥指標hs-CRP和Betatrophin水平，臨床上對于超重或肥胖的PCOS患者可在指導健康生活方式的同時采用二甲雙胍聯合優思明治療，以提高臨床療效。