人工智能預測蛋白質結構

編譯 劉迪一

過去幾年，英國樸次茅斯大學酶創新中心主任、生物學家約翰?麥吉漢（John McGeehan）一直在尋找一種能夠分解散落于全球各地的總計1.5億噸汽水瓶以及其他塑料垃圾的分子。通過與大西洋兩岸的研究人員合作，麥吉漢找到了一些不錯的對象，但他需要搞定難度極大的任務：確定那些能扭曲折疊自身形狀、完美進入塑料分子間，然后將它們分開的化合物。

目前，精準分析某種酶的化學成分是相當簡單的，但判斷其三維形狀可能需要長達數年的實驗分析。因此，當麥吉漢博士于2020年秋天了解到倫敦一家名為DeepMind的AI實驗室已經創建了一個可以自動預測酶及其他蛋白質形狀的系統后，他詢問該實驗室能否給他的項目提供幫助。

麥吉漢在臨近周末時向DeepMind發送了一份包含7種酶的清單。短短幾天后，實驗室就返回了全部蛋白質的結構。用麥吉漢博士的話說：“這讓我們的工作進度提前了一兩年。”（麥吉漢后來得知AlphaFold實際上只用了幾個小時便完成了任務。）

眼下，許多生物化學家都在以和麥吉漢差不多的方式加快自己工作。科羅拉多大學生物化學系教授馬塞洛?蘇薩（Marcelo C. Sousa）此前曾在自己的工作中使用過AlphaFold的數據，在他看來，新數據庫絕對會讓使用者體會到立竿見影的科研助力。“我們自己有一套關于某種蛋白質的數據集，而且這個蛋白質已經被我們研究了10年，但已有的內容達不到開發合適模型的程度。DeepMind同意為我們預測這個蛋白質的結構，然后用15分鐘的時間解決了我們花費10年還沒搞定的問題。”

2021年7月，DeepMind發布了超過35萬種蛋白質的預測結構——它們是驅動細菌、病毒以及包括人類在內所有生物行為的微觀機制。DeepMind新推出的這個超大數據庫包括了人類基因組表達的全部蛋白質的三維結構，以及出現在20種其他生物體（包括小鼠、果蠅和大腸桿菌）內的蛋白質的三維結構。

這張龐大而細致的生物圖譜提供了大約25萬個以往我們不知道的蛋白質結構，有望幫助我們更好地解析疾病、開發新藥以及重新利用現有藥物；它還可能催生新型生物工具，例如某種能有效分解塑料瓶并將其轉化為易于回收和重復使用材料的酶。

紐約大學細胞生物學系助理教授吉拉?巴巴（Gira Bhabha）表示：“這讓你的工作更超前，影響你思考問題的方式，助你更快解決問題。無論你研究神經科學還是免疫學，無論你身處生物學中的哪個領域，它都會很有用。”

科學家如果能判斷蛋白質的形狀，也就可以確定其他分子如何與其結合。例如，細菌抵御抗生素的機制或許會就此得以揭示，因為細菌是通過表達特定蛋白質來抵抗抗生素的。倘若科學家能搞清楚這些蛋白質的形狀，他們就可以開發出新的抗生素或抵抗細菌耐藥性的藥物。

過去，確定蛋白質的形狀需要數月、數年甚至數十年的反復試驗，對X射線、顯微鏡和實驗室工作臺上的多種工具的大量調用，但眼下DeepMind借助其AlphaFold顯著縮短了時間周期。

當麥吉漢博士向DeepMind發送他的酶清單時，他告訴實驗室自己已經確定了其中兩種酶的形狀，但并未告知是哪兩種，其目的就在于測試該系統的預測準確性，而最終的結果表明AlphaFold的確實力過硬，預測無誤。

AlphaFold使用所謂的神經網絡來預測蛋白質結構。神經網絡是一個數學系統，能通過分析大量數據（例如數千種已知蛋白質的物理形狀）來開展預測，進而完成特定任務。這和AI語音識別、人臉識別、谷歌翻譯之類在技術本質上并無不同。不過許多專家相信AlphaFold無疑是技術的集大成者和最強應用之一。

DeepMind的科學家里奇?埃文斯（Rich Evans）在其公司位于倫敦的辦事處工作

現階段AlphaFold預測蛋白質形狀的精確度在63%左右，可與實驗的準確性相媲美。大多數專家認為，此技術還需要數年時間發展方可臻于化境。劍橋大學教授蘭迪?里德（Randy Read）說道：“我認為還需要10年，它會有一個徹底的改變。”

不過系統的準確性并非一個固定值，相比實打實的實驗分析，來自DeepMind數據庫的預測往往存在準確度的差異，因此數據庫的每個預測都自帶一個“置信度分數”，用數字表明它的可信賴程度。DeepMind 研究人員估計，AlphaFold在約95%的情況下可提供一個“好”預測。

鑒于此，AlphaFold不能完全替代物理實驗，而是應該與實驗工作相互支撐，幫助科學家確定他們應該運行哪些實驗，并在實驗不成功時填補空白。

一些科學家將DeepMind的新數據庫與人類基因組計劃進行了比較。人類基因組計劃于2003年完成了全部測序工作，為我們提供了關于人類基因的完整圖譜。而現在，DeepMind貢獻了人類基因組表達的大約2萬種蛋白質的結構，這將幫助我們更好地理解人體運作的機制以及應對它所出現的種種復雜問題。

除了應用，技術本身也將繼續發展。華盛頓大學的研究團隊不久前發表論文，介紹了他們創建的一個名為RoseTTAFold的系統。這一新系統各方面都不遜色于AlphaFold2，甚至速度更快，對計算機處理能力的需求也更低；此外，它也公開共享驅動系統的計算機代碼——任何人都能使用此技術，或通過代碼改進它。

英國雷丁大學教授利亞姆?麥高芬（Liam McGuffin）也曾開發過一些蛋白質折疊軟件，他對AlphaFold的“能力”高度贊賞，但也指出其成功依賴數十年來的研究成果和公開數據：“DeepMind擁有大量資源，能讓數據庫始終保持最新狀態。他們比任何一個學術團體都更有能力做到這一點。我認為學術界的研究人員最終也會趕上DeepMind，但這個過程急不得，因為我們缺少足夠資源。”

實際上，在DeepMind這次公開分享其技術和數據之前，AlphaFold 就已廣泛為各種項目提供了支持。科羅拉多大學的研究人員正使用該技術了解大腸桿菌和沙門氏菌等細菌對抗生素產生耐藥性的機制，并尋找解決耐藥性問題的方法。加州大學舊金山分校的研究人員借AlphaFold之力深入探索新冠病毒的奧秘。在AlphaFold的幫助下，科學家已經對其中一種關鍵蛋白質有了全面理解。

為什么蛋白質折疊問題這么難？

蛋白質是又長又復雜的分子，在人體內負責從構建組織到對抗疾病的諸多任務。蛋白質像折紙一般折疊成復雜且不規則的形狀，而不同的結構決定了它們多樣的功能，因此了解蛋白質如何折疊有助于揭示其功能，這反過來又可助力科學家完成一系列任務：從針對人體運轉機制的基礎研究到設計新型藥物和治療方法。

蛋白質尺寸太小，無法用顯微鏡觀察，因此科學家不得不使用復雜且成本高昂的方法（例如核磁共振和X射線晶體學）間接確定其結構。從理論上說，通過分析氨基酸組成情況來推測蛋白質的空間構型是可能的。

氨基酸脫水縮合形成多肽，肽鏈經過盤曲折疊形成具有空間結構的蛋白質。人體中有20 種不同的氨基酸。由于任一蛋白質都可以由數百個單獨的氨基酸組成，每個氨基酸又能向不同方向折疊扭曲，因此分子可能呈現的空間構型的數目極為龐大，達到10300。這使得通過分析氨基酸組成情況來推測蛋白質的空間構型停留于理論。那么，借助計算方法——尤其是結合人工智能——分析預測蛋白質結構逐漸成為更好的選擇。人工智能系統能以已知蛋白質結構的數據集作為材料進行訓練，然后基于這些信息來創建自己的預測。

蛋白質折疊難題得到了解決

目前公共領域有大約18萬種蛋白質結構可供使用，每一種都由實驗分析獲得。DeepMind發布的蛋白質結構預測共計約35萬種。需要指出的是，DeepMind的新數據與已有的蛋白質結構之間存在一定重疊，但由于模型的特殊性質，具體重疊了多少難以量化。需要強調的是，AlphaFold貢獻的35萬個結構囊括了98%的人類蛋白質。該蛋白質結構數據庫并非第一個公開的人類蛋白質數據集，但卻是最全面和準確的。

多年來，不少團隊都在蛋白質結構預測的賽道上持續發力，而DeepMind雄厚豐富的AI人才庫和計算資源助其在激烈競爭中拔得頭籌。

AlphaFold軟件顯著提高了計算蛋白質折疊的準確性，正如它在CASP（對蛋白質結構預測進行評估，被譽為蛋白質結構預測的奧林匹克競賽，每兩年舉辦一次）每屆競賽中的表現所證明的那樣

2020年，AlphaFold參加了CASP14比賽，并以超神的預測準確度讓全場驚艷。CASP的聯合創始人之一、計算生物學家約翰?莫爾特（John Moult）表示：“從某種意義上說，‘蛋白質折疊’問題得到了解決。”

CASP14比賽之后，DeepMind又對AlphaFold的程序進行了更新迭代，讓它的運作速度提升15倍之多。DeepMind的首席執行官兼聯合創始人德米斯?哈薩比斯（Demis Hassabis）說道：“我們平均幾分鐘就能折疊出一個蛋白質，而在更多情況下，甚至幾秒鐘的時間也就夠了。”

在發布了第一批數據后，DeepMind計劃繼續擴充蛋白質庫，EMBL則負責維護此數據庫的工作。EMBL總干事伊迪絲?赫德（Edith Heard）表示，DeepMind希望到2021年年底發布1億個蛋白質結構預測，“改變我們對生命運作方式的理解”，而且這些數據也將是對所有人免費。

資料來源 The New York Times