益氣養陰法治療橋本甲狀腺炎氣陰兩虛證療效觀察※

陳文信 張 超 王樹剛 宋以寧 高 龍 張 霞 張金梅 李 紅

(山東省濰坊市中醫院中醫科，山東 濰坊 261000)

橋本甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis，HT)是日本的Dr.Hakaru Hashimoto于1912年根據其組織學特征提出來的[1]，以淋巴細胞浸潤為病理學特征，故又被稱為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎。因其又是一種常見的自身免疫性疾病，又被稱為自身免疫性甲狀腺炎。近年來HT發病率逐年升高，多見于30～50歲女性，HT的臨床表現復雜多樣，早期一般無明顯癥狀，僅在查體時表現為甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)滴度升高，也有一部分患者早期表現為一過性的甲狀腺毒癥，出現心悸，怕熱汗出，口干咽燥，甚至出現甲狀腺腫大等癥狀，中期為甲狀腺功能正常期，多無明顯癥狀，僅表現為TGAb和TPOAb滴度升高，但不管是哪種類型的患者，后期多發展為甲狀腺功能減退，表現為不同程度的咽部不適、神疲乏力、少氣懶言、腰膝痠軟、畏寒肢冷、皮膚干燥、食少納呆、面浮肢腫、腹脹便秘、男子陽痿、女子經少或閉經等癥狀[2]。目前，HT的西醫治療有低碘飲食、甲狀腺激素替代治療等，近幾年許多醫家又提出了補硒治療[3]，但臨床療效一般。上海中醫藥大學附屬龍華醫院內分泌科李紅教授認為，HT發病多以氣陰兩虛為內因，故總結出自擬方橋本方，重在益氣養陰，調節機體免疫。2013-09—2016-09，我們采用橋本方治療HT氣陰兩虛證患者37例，并與硒酵母膠囊治療37例對照，觀察臨床療效及對TGAb、TPOAb、補體3(C3)、C4、C反應蛋白(CRP)、轉化生長因子β(TGF-β)、血管內皮生長因子(VEGF)的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部74例均為上海中醫藥大學附屬龍華醫院內分泌科門診(50例)、住院(24例)治療的HT氣陰兩虛證患者，按照隨機數字表法分為2組。本研究結束后共4例脫落，其中治療組失訪2例，對照組失訪2例，最后進入統計分析的共70例。治療組35例，男1例，女34例；年齡27～67歲，平均42.629歲；病程3～72周，平均18.14周。對照組35例，男3例，女32例；年齡23～70歲，平均44.086歲；病程3～76周，平均18.86周。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準 參照《甲狀腺疾病》中HT的診斷標準[4]：①B超示甲狀腺網格狀改變，彌漫性腫大，質地較韌，特別是伴峽部錐體葉腫大，不論甲狀腺功能有否改變，均應懷疑HT；②甲狀腺自身抗體TGAb、TPOAb陽性。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[5]辨證為氣陰兩虛證。主癥：神疲乏力，少氣懶言，口干咽燥；次癥：自汗，盜汗，腰膝痠軟，大便秘結，食少納呆；舌象：舌紅或舌淡胖，苔少；脈象：脈細無力。具備以上主癥2項，次癥任意3項，結合舌象、脈象，即可辨證為氣陰兩虛證。

1.2.3 納入標準 符合上述西醫診斷標準及中醫辨證標準；年齡18～70歲；甲狀腺功能游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)均正常, TPOAb和TGAb滴度≥正常參考值的2倍；受試者對本研究知情同意，均簽署知情同意書。

1.2.4 排除標準 不符合納入標準；合并其他自身免疫性疾病；合并心腦血管、肝、腎和造血系統等嚴重疾病；過敏體質；妊娠期或哺乳期女性；精神病患者；近3個月內參加其他臨床試驗的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 予橋本方治療。藥物組成：生黃芪15 g，靈芝15 g，北沙參15 g,女貞子9 g,墨旱蓮15 g,川芎15 g,芥子15 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次口服。

1.3.2 對照組 予硒酵母膠囊(蕪湖華信生物藥業股份有限公司，國藥準字H20052532)100 μg，每日2次口服。

1.3.3 療程 2組均治療12周。

1.4 觀察指標

1.4.1 中醫證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[5]中的相關中醫證候評分方法，各項主癥評分標準為:無0分，輕度2分，中度4分，重度6分；各項次癥評分標準為:無0分，輕度1分，中度2分，重度3分。

1.4.2 實驗室指標 2組治療前后均清晨空腹抽肘靜脈血，采用化學發光免疫法檢測血清TPOAb、TGAb滴度和血清VEGF、TGF-β水平，采用免疫透射比濁法檢測血清C3、C4及CRP水平。

1.5 療效標準 治愈:TGAb和TPOAb全部轉陰；顯效：TGAb或TPOAb轉陰,或者滴度下降>50%；有效：TGAb或TPOAb滴度下降30%～50%；無效：TGAb或TPOAb滴度下降<30%[5]。

2 結果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

表1數據經秩和檢驗，治療組療效優于對照組(P<0.05)。

2.2 2組治療前及治療4、8、12周中醫證候評分比較 見表2。

表2 2組治療前及治療4、8、12周中醫證候評分比較

由表2可見，采用廣義估計方程進行統計，①2組間比較：Waldχ2=8.553，P=0.003<0.05，說明2組間差異有統計學意義，2組治療療效不同，參數估計值OR=e-2.1=0.122，95%置信區間為(e-3.507，e-0.693)=(0.03,0.50)，表明治療組降低中醫證候評分的作用優于對照組。②重復測量時間的比較：Waldχ2=1 327.59，P<0.05，說明治療不同時間測出的中醫證候評分的差值不同，治療前及治療4、8周分別與治療12周比較，均P<0.05，OR值分別為48 642 101.51、36 315.5、924.27，表明隨著治療時間的延長，中醫證候評分下降也越明顯。

2.3 2組治療前后血清TGAb、TPOAb滴度比較 見表3。

表3 2組治療前后血清TGAb、TPOAb滴度比較 U/mL，M(Min,Max)

由表3可見，治療后2組血清TGAb、TPOAb滴度均較本組治療前降低(P<0.05)，治療組血清TGAb滴度治療前后差值大于對照組(P<0.05)。2組血清TPOAb滴度治療前后差值比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.4 2組治療前后血清C3、C4及CRP水平比較 見表4。

表4 2組治療前后血清C3、C4及CRP水平比較 M(Min,Max)

由表4可見，治療后2組血清C3水平均較本組治療前升高(P<0.05)，治療后治療組血清CRP水平較本組治療前降低(P<0.05)。治療后2組血清C4水平與本組治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后對照組血清CRP水平與本組治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)，2組血清C3、C4及CRP水平治療前后差值比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.5 2組治療前后血清TGF-β、VEGF水平比較 見表5。

表5 2組治療前后血清TGF-β、VEGF水平比較 pg/mL,M(Min,Max)

由表5可見，治療后治療組血清TGF-β水平較本組治療前升高(P<0.05)，治療后2組血清VEGF水平均較本組治療前降低(P<0.05)。治療后對照組血清TGF-β水平與本組治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)，2組血清TGF-β、VEGF水平治療前后差值比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

HT發病機制復雜，大多數學者認為HT與遺傳因素關系密切，免疫、細胞因子、環境、感染等因素均參與發病。目前普遍認為細胞免疫和體液免疫在HT發生發展中均起重要作用，其發病機制可能是抑制性T淋巴細胞功能減低，輔助性T淋巴細胞功能增強，使得B淋巴細胞分化出大量的抗甲狀腺抗體，導致甲狀腺細胞破壞，甲狀腺組織呈彌漫性淋巴細胞浸潤[6]。目前，對于HT的西醫治療，主要有低碘飲食、甲狀腺激素替代治療等[7]。越來越多研究表明，硒元素的補充對于HT的治療有效[8],但效果欠佳。因此，目前對于HT的治療，現代醫學尚未提出特別有效的治療方案。中醫治療則顯示出了獨特優勢。

HT屬中醫學“癭病”范疇。其發生多以氣陰兩虛為內因，氣虛推動無力而致血行不暢，津液停滯，陰虛火旺日久煎灼津液，亦致瘀血停滯，痰濁內阻，最終導致痰凝血瘀壅于頸前，發而為癭，而痰凝血瘀日久則又耗氣傷陰，故本病病機為本虛標實，以氣陰兩虛為本，痰瘀互阻為標。故治宜益氣養陰，佐以化痰祛瘀。李紅教授在多年臨床實踐中總結出益氣養陰的橋本方，方中生黃芪益氣固衛，靈芝補氣，療虛勞，協助生黃芪益氣補虛，共為君藥；北沙參養陰清肺，益胃生津，女貞子、墨旱蓮滋陰補腎，三藥合用，滋陰益腎，共為臣藥；川芎活血祛瘀，行氣止痛，雖入血分又能調一切氣，芥子化痰散結，行氣通絡，此二藥合用，化痰祛瘀，共為佐藥。諸藥合用，共奏益氣養陰、化痰祛瘀之功[9]。現代藥理研究表明，黃芪中所含的黃芪多糖能提高機體免疫球蛋白水平，增強淋巴細胞免疫功能[10]，同時還能抑制過亢的免疫功能，因此黃芪對免疫的調節是雙向的[11]；靈芝對機體免疫也有雙向調節作用[12]；北沙參、女貞子、墨旱蓮均有調節免疫的作用[13-15]；川芎、芥子具有調節免疫、抗氧化作用[16-17]。

本研究結果顯示，治療組療效優于對照組(P<0.05)，治療組治療后中醫證候評分低于對照組(P<0.05)；2組治療后TGAb、TPOAb滴度均降低(P<0.05)，且治療組TGAb滴度治療前后差值大于對照組(P<0.05)。提示益氣養陰療法可有效降低HT氣陰兩虛證患者的中醫證候評分，降低患者的TGAb、TPOAb滴度，且降低TGAb的療效優于對照組。

HT發病機制復雜，有研究發現，當發生HT時，TGF-β可能通過多種機制防止自身反應性淋巴細胞的過度激活，調節T淋巴細胞的功能及其他細胞因子的表達[18]，大量TGF-β參與到免疫反應中，機體來不及補充，因此HT患者血清中的TGF-β水平減少。VEGF是目前研究發現的最主要的促進血管生成的生長因子，而血管生成是HT主要的病理特征之一，因此HT患者的VEGF表達增強[19]。也有研究顯示，免疫蛋白亦參與HT發病，HT是一種自身免疫性疾病，發病時大量C3、C4參與了其中的自身免疫反應，而機體來不及補充，導致血清C3、C4水平下降[20]。CRP是一種敏感非特異性的免疫蛋白及炎癥標記物，在HT等自身免疫反應或炎癥的非特異性反應中，CRP濃度增高[21]，近年來研究發現，HT伴甲狀腺功能減退或甲狀腺功能正常者的CRP有增高，HT患者可能存在一種慢性的長期低水平自身免疫炎性反應[22]。本研究結果顯示，橋本方可有效升高患者血清C3、TFG-β水平(P<0.05)，降低CRP、VEGF水平(P<0.05)，而對C4水平影響較小，可能與樣本量小有關。更進一步說明橋本方能通過調節機體免疫及血管生成，達到治療HT的目的。

綜上所述，益氣養陰法治療HT氣陰兩虛證療效顯著，可明顯降低患者的中醫證候評分，降低血清TGAb、TPOAb滴度，調節機體免疫及血管生成。但由于經費及時間等客觀因素的關系，本次病例收集的相對較少，觀察的時間也較短。后續研究會進一步擴大病例的收集，延長治療觀察時間，將來還可進行相關的基因遺傳方面的研究，以進一步探討HT的發病機制，也可進行動物或細胞方面的實驗研究探討橋本方對HT的作用機制。