當歸血竭丸加味方治療白塞病結節性紅斑濕熱血瘀證療效觀察※

張海濱 張 秦 張 潔 段昱方

(首都醫科大學附屬北京中醫醫院綜合科，北京 100010)

結節性紅斑是白塞病(Behcet's disease，BD)的一種常見皮膚表現，據報道可見于15%～78%的BD患者[1]。結節性紅斑具有慢性、復發性的特點。2016-01—2019-01，我們應用國家級名老中醫藥專家張志真教授治療BD結節性紅斑的經驗，以當歸血竭丸加味方治療BD結節性紅斑濕熱血瘀證患者36例，并與秋水仙堿片治療33例對照，觀察對結節性紅斑臨床表現、C反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)及針刺反應的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 西醫診斷標準 參照BD診斷標準[2]。①反復口腔潰瘍：1年內反復發作3次，由醫生觀察到或患者訴說有阿弗他潰瘍；②反復外陰潰瘍：由醫生觀察到或患者訴說外陰部有阿弗他潰瘍或瘢痕；③眼病變：前和(或)后色素膜炎、裂隙燈檢查時玻璃體內有細胞出現或由眼科醫生觀察到視網膜血管炎；④皮膚病變：由醫生觀察到或患者訴說的結節性紅斑、假性毛囊炎或丘疹性膿皰，或未服用糖皮質激素的非青春期患者出現痤瘡樣結節；⑤針刺試驗陽性：試驗后24～48 h由醫生看結果，試驗24～48 h后出現2 mm或更大丘疹。包含①且同時包含其他4項中2項以上者，可診斷為BD。同時參照2017年BD更新評分標準[3]：眼部病變(2分)、生殖器潰瘍(2分)、口腔潰瘍(2分)、皮膚損害(1分)、神經系統損害(1分)、血管表現(1分)、針刺試驗陽性(1分)，累計得分≥4分者可診斷為BD。

1.1.2 中醫辨證標準 參照2012年中華中醫藥學會“瓜藤纏”中濕熱證、血瘀證標準[4]：結節觸痛明顯,皮損紫紅或黯紅,隱隱作痛，雙下肢紅斑，脛踝水腫。舌黯紅，或有瘀斑,苔薄或膩,脈弦細澀或濡滑。

1.1.3 納入標準 ①符合上述西醫診斷標準及中醫辨證標準；②治療前1周內出現1個及1個以上結節性紅斑，伴疼痛；③患者能夠完成2周治療，資料完整并且配合隨診；④患者對本研究均知情同意，并簽署知情同意書。

1.1.4 排除標準 ①治療前口腔或外陰潰瘍急性發作>3處；②結節性紅斑發生破潰；③合并眼、心臟、胃腸、神經系統、大血管損害急性發作者；④明確診斷為其他風濕免疫性疾病、皮膚血管炎，淋巴細胞干擾素釋放試驗檢測結果陽性者；⑤明確診斷的其他皮膚疾病引起的結節性紅斑者；⑥治療2周后更換藥物者；⑦對治療藥物過敏或不耐受，以及在治療中發生明顯不良反應者。

1.2 一般資料 全部69例均為我院白塞病專病門診就診的BD結節性紅斑濕熱血瘀證患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組36例，男10例，女26例；年齡16～67歲，平均(37.47±13.08)歲；病程8～107個月，平均(51.47±25.10)個月；白塞病近期活動性量表評分(BDCAF)[5]1～3分，平均(1.74±0.60)分。對照組33例，男12例，女21例；年齡14～73歲，平均(38.17±17.87)歲；病程3～104個月，平均(48.28±33.93)個月；BDCAF評分1～3分，平均(2.11±0.66)分。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 予當歸血竭丸加味方口服。藥物組成：當歸9 g，莪術12 g，赤芍9 g，五靈脂15 g，血竭粉(沖服)1 g，黃芩9 g，黃連6 g，黃柏12 g，梔子6 g。日1劑，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次口服。

1.3.2 對照組 予秋水仙堿片(廣東彼迪藥業有限公司，國藥準字H20113208)0.5 mg，每日1～2次口服。

1.3.3 療程 2組均治療2周。

1.4 觀察指標 ①2組治療前后及治療后3個月隨訪時測量結節性紅斑數量及最大結節大小(長徑×短徑)；②2組治療前后及治療后3個月隨訪時評價患者結節性紅斑疼痛情況，采用視覺模擬評分(VAS)[6]評估，根據患者的主觀感覺以0～10分記分，0分表示無疼痛，10分表示劇烈疼痛；③2組治療前后及治療后3個月隨訪時均清晨空腹取肘靜脈血，采用顆粒增強免疫透射比濁法檢測CRP水平，試劑盒購自德賽診斷系統(上海)有限公司，采用血沉檢測儀(德國Greiner Bio-one公司)檢測ESR；④2組治療前后評估針刺反應：皮膚常規消毒后，使用無菌皮內針頭(美國BD公司)刺入患者前臂屈面中部皮內5 mm后退出，24～48 h后觀察針刺部位皮膚反應，局部出現≥2 mm丘疹即為陽性。

2 結果

2.1 2組治療前后及隨訪時結節性紅斑個數、大小及疼痛VAS比較 見表1。

表1 2組治療前后及隨訪時結節性紅斑個數、大小及疼痛VAS比較

由表1可見，治療后及隨訪時2組結節性紅斑個數、大小及疼痛VAS均較本組治療前降低(P<0.05)，隨訪時2組結節性紅斑大小、疼痛VAS及治療組結節性紅斑個數均較本組治療后降低(P<0.05)。治療后及隨訪時治療組結節性紅斑個數、大小均低于對照組同期(P<0.05)。隨訪時對照組結節性紅斑個數與本組治療后比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后及隨訪時2組疼痛VAS比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 2組治療前后及隨訪時CRP、ESR水平比較 見表2。

表2 2組治療前后及隨訪時CRP、ESR水平比較

由表2可見，治療后及隨訪時2組CRP、ESR均較本組治療前降低(P<0.05)，隨訪時2組CRP均較本組治療后降低(P<0.05)，對照組ESR較本組治療后降低(P<0.05)。隨訪時治療組ESR與本組治療后比較差異無統計學意義(P>0.05)，2組治療后及隨訪時CRP、ESR比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.3 2組針刺反應陽性率比較 見表3。

表3 2組針刺反應陽性率比較 例(%)

由表3可見，治療后2組針刺反應陽性率均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組低于對照組(P<0.05)。

3 討論

結節性紅斑是BD皮膚損害的常見表現之一，表現為好發于下肢伸側的疼痛性紅斑、結節，其病理是一種炎癥性脂膜炎，也有學者認為是真皮中小血管及脂膜炎的炎癥性疾病。2018年歐洲抗風濕聯盟(EULAR)提出，BD是一種典型的復發和緩解過程，治療的目的是迅速抑制炎癥的惡化和復發，為了獲得最佳照護，需要多學科方法，個性化治療。當只有皮膚、黏膜和關節受累時，治療方案可以根據患者的意愿、病況對其生活質量的影響進行調整，同時權衡藥物的不良反應相關的風險。EULAR推薦治療和預防復發皮膚黏膜病變(尤其是結節性紅斑和生殖器潰瘍)首選秋水仙堿[7]。但臨床使用秋水仙堿易出現惡心、嘔吐、胃痛、腹瀉等消化道不良反應，嚴重者出現血液系統或神經系統副作用，因此臨床多短時間、小劑量使用，出現不良反應即停藥，對治療有一定的局限性。

BD結節性紅斑中醫病名為“瓜藤纏”。多因起居勞倦及飲食不節，損傷脾氣，運化失常，遷延日久，釀生濕熱，濕熱下注，壅遏皮膚經絡，故見紅斑結塊，發于皮下肌肉之間，視之色紅腫起，捫之疼痛灼熱，發病時常見舌紅、苔黃膩、脈弦滑，是為濕熱證證候；結塊疼痛多呈銳痛，痛有定處，按之加重，伴色素沉著，屬于中醫血瘀證證候。治療以化瘀散結、清熱化濕為法。本研究當歸血竭丸加味方即當歸血竭丸與黃連解毒湯合方。當歸血竭丸出自《太平圣惠方》，治“婦人產后，惡物不下，結聚成塊，心胸痞悶，臍下堅痛……”黃連解毒湯出自《肘后備急方》，功用瀉火解毒，擅祛三焦火熱之毒，如大熱煩躁，或熱病吐衄、發斑、下利，或濕熱黃疸，以及外科瘡瘍疔毒等。當歸血竭丸加味方中五靈脂活血化瘀止痛，血竭內服活血散瘀，莪術行氣祛瘀，當歸、赤芍和血行血，5味藥相合，調血分之瘀滯，散結塊而止痛；合用黃連解毒湯以清熱祛濕，其中黃芩、黃連、黃柏清熱燥濕，黃芩瀉肺、肝之火，黃連瀉心火，黃柏瀉腎火，梔子可引三焦之熱下行，清熱利濕涼血解毒。諸藥合用，共奏活血化瘀、清熱祛濕之效。近代醫家冉雪峰方解云：“當歸、芍藥生血養血，莪術導滯，血竭散瘀；而五靈脂則獨用四兩，是以靈脂為主藥，深入濁陰，香藥不能散之結，而唯臭藥能散之；香藥不能破之滯，而唯臭藥能破之，所謂必同其氣，可使平也。”《珍珠囊》“瘡瘍主治心法”中曰“瘡痛甚者，加用黃芩、黃連、黃柏”，《本草綱目》謂梔子“去熱毒風”。此外，黃柏在BD結節性紅斑的治療中具有特殊的作用。《本經》記載黃柏“主五臟腸胃中結熱，陰傷蝕瘡”；《名醫別錄》補充其功能“療驚氣在皮間，肌膚熱赤起，目赤熱痛，口瘡”。《本經疏證》說“《本經》主治所謂五臟腸胃中結熱者，當作五臟之熱結于腸胃中解，九竅不和，乃腸胃之所生病也”，黃柏能解在內之伏熱，而肌肉、九竅之病盡除。BD以口腔、外陰潰瘍、眼炎等孔竅病變為特征，其病變部位所在恰好包含在黃柏主治“口瘡”“陰傷蝕瘡”“目赤熱痛”之內，特別是“肌膚熱赤起”的描述，與結節性紅斑極其相似，是其在諸多清熱燥濕藥中的獨到之處。現代醫學研究顯示，BD結節性紅斑患者免疫失衡是重要發病機制。吳秀華[8]研究發現，初治活動BD患者血清中腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素γ(IFN-γ)、白細胞介素8(IL-8)和IL-6水平高表達,刺激巨噬細胞誘導產生M1樣巨噬細胞，誘導T淋巴細胞向輔助性T細胞1(Th1)為主的細胞增殖分化。現代藥理研究表明，莪術醇通過抑制核轉錄因子(NF-κB)信號通路,下調炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β表達水平，緩解炎性反應[9]，莪術的另一主要成分姜黃素通過調節耐受樹突狀細胞和誘導Treg的分化介導抗炎作用[10]；赤芍能抑制小鼠病變皮膚中Th1和Th17細胞因子的表達，改善小鼠銀屑病樣皮損[11-12]；血竭中分離出的黃酮類化合物對炎癥性熱痛有鎮痛作用[13]；五靈脂具有抗炎鎮痛作用[14]；黃連解毒湯通過作用于糖酵解、鞘脂代謝和谷氨酰胺代謝的相關靶點，影響其代謝產物和酶，從而調節巨噬細胞炎性反應[15]，還可以促進局部組織內抗炎的M2細胞分化、限制促炎的M1分化[16]。

本研究結果顯示，治療后及隨訪時2組結節性紅斑個數、大小及疼痛VAS均較本組治療前降低(P<0.05)，隨訪時2組結節性紅斑大小、疼痛VAS及治療組結節性紅斑個數均較本組治療后降低(P<0.05)，且治療后及隨訪時治療組結節性紅斑個數、大小均低于對照組同期(P<0.05)。提示當歸血竭丸加味方能有效減少結節性紅斑數量及大小，明顯緩解疼痛。

BD活動期CRP水平升高、ESR增快。CRP是經典的急性時相蛋白，當發生組織損傷時其濃度在血漿中急劇上升，激活補體并加強吞噬細胞的吞噬，從而發揮抗炎作用，清除損傷、壞死、凋亡的組織細胞。ESR指單位體積內血液中紅細胞在一定條件下沉降速度，可以作為判斷炎癥活動的可靠指標，其升降與BD活動性一致，通常作為診斷及判斷BD療效的指標[17]。本研究結果顯示，治療后及隨訪時2組CRP、ESR均較本組治療前降低(P<0.05)，隨訪時2組CRP均較本組治療后降低(P<0.05)，對照組ESR較本組治療后降低(P<0.05)。提示當歸血竭丸加味方能改善BD結節性紅斑患者體內炎性狀態，緩解病情。

針刺反應又稱“皮膚非特異性變態反應”，是BD的特異性皮膚損害，此試驗特異性較高且與疾病活動性有關[18]。本研究結果顯示，2組治療后針刺反應陽性率均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。提示當歸血竭丸加味方通過緩解BD結節性紅斑患者體內炎性狀態，從而改善患者癥狀。

綜上所述，當歸血竭丸加味方治療BD結節性紅斑濕熱血瘀證可改善患者皮膚癥狀，改善體內炎性狀態，在減少結節性紅斑數量、大小及針刺陽性反應方面優于秋水仙堿，長期療效佳，值得臨床推廣應用。