血必凈注射液聯合參附注射液治療膿毒性休克陽氣暴脫證療效觀察及對血清炎癥指標和心肌損傷標志物的影響※

陳麗英 張彩虹 卞陽陽 黃宗文

(海南醫學院第一附屬醫院急診創傷科，海南 海口 570102)

膿毒性休克是因各種致病因素侵襲引起的全身炎性反應綜合征，臨床主要表現為持續性低血壓，組織灌注不足，機體循環障礙，器官功能受損[1]。西醫常用抗炎、擴容、糾酸、升壓、穩定心率等治療，治療效果不太理想。膿毒性休克屬中醫學“厥脫”范疇，病因多為外邪侵襲或素體虧虛致氣血逆亂，正氣耗脫，治當回陽救逆，益氣固脫，活血化瘀，疏通氣機，扶正祛邪[2]。參附注射液能回陽救逆，益氣固脫。血必凈注射液能清熱涼血，活血化瘀，解毒祛邪。兩者聯合應用治療膿毒性休克效果值得肯定[3]。膿毒性休克患者多伴有不同程度的心肌損傷，且損傷程度與其臨床預后密切相關[4]。血必凈注射液聯合參附注射液是否通過抑制炎性反應、緩解心肌損傷等途徑，進而發揮治療作用，目前尚無足夠的文獻支撐。2018-05—2020-10，我們在常規西醫治療基礎上采用血必凈注射液聯合參附注射液治療膿毒性休克陽氣暴脫證患者47例，并與常規西醫治療46例對照，觀察對血清炎癥因子、心肌損傷標志物的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 西醫診斷標準 參照《拯救膿毒癥患者行動：國際嚴重膿毒癥和膿毒癥休克治療指南：2012》[5]膿毒性休克診斷標準。

1.1.2 中醫辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則：第1輯》[6]辨證為厥脫陽氣暴脫證，證見四肢厥冷，面色蒼白，口唇發紺，舌質紫黯，脈細弱或不能觸。

1.1.3 納入標準 均符合膿毒性休克西醫診斷標準及中醫厥脫陽氣暴脫證辨證標準；發病時間≤24 h；急性生理學及慢性健康狀況評分系統(APACHEⅡ)評分[7]>16分；告知研究事項后，患者家屬均簽署知情同意書；本研究經海南醫學院第一附屬醫院醫學倫理委員會批準。

1.1.4 排除標準 既往伴有慢性心、肝、腎等功能不全者；合并心源性、神經源性、梗阻性等休克者；合并代謝性疾病、免疫系統疾病、內分泌系統疾病者；妊娠期及哺乳期女性。

1.1.5 剔除標準 依從性差中途退出者；因出現嚴重不良反應中斷試驗者；病例資料不全影響療效評估者。

1.2 一般資料 全部93例均為海南醫學院第一附屬醫院急診創傷科住院治療的膿毒性休克陽氣暴脫證患者，按照隨機數字表法分為2組。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較 例(%)

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 根據《拯救膿毒癥患者行動：國際嚴重膿毒癥和膿毒癥休克治療指南：2012》[5]進行治療，包括吸氧、抗感染、早期液體復蘇、維持水電解質及酸堿平衡、營養支持等，同時予重酒石酸去甲腎上腺素注射液(上海禾豐制藥有限公司，國藥準字H31021176)2 mg，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，每日1次靜脈滴注。初始速度0.05 μg/(min·kg)，每2 min增加1次劑量，最高劑量不超過0.5 μg/(min·kg)。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上予血必凈注射液聯合參附注射液治療。參附注射液(雅安三九藥業有限公司，國藥準字Z20043117)100 mL，加入5%葡萄糖注射液250 mL，每日1次靜脈滴注，連續治療7 d；血必凈注射液(天津紅日藥業股份有限公司，國藥準字Z20040033)100 mL，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，每日2次靜脈滴注，連續治療7 d。

1.3.3 療程 2組均連續治療7 d。

1.4 觀察指標 ①APACHEⅡ評分[7]：比較2組治療前后APACHEⅡ評分，包括急性生理評分、年齡評分、慢性健康評分，滿分71分，分值越高，病情越嚴重。②中醫證候評分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則：第1輯》[6]，2組治療前后對四肢厥冷、面色蒼白、舌質紫黯、口唇發紺4項中醫證候進行評分，按照證候無、輕、中、重分別賦值0、1、2、3分，分值越高，病情越嚴重。③血清炎癥相關指標：2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，采用酶聯免疫吸附法檢測血清白細胞介素6(IL-6)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，試劑盒均購自北京晶美生物工程有限公司。④心肌損傷指標：2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，采用免疫比濁法檢測血清心肌肌鈣蛋白I(cTnⅠ)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、腦鈉肽(BNP)含量，試劑盒均購自北京晶美生物工程有限公司。⑤預后情況：統計2組住院開始治療28 d病死率。

1.5 療效標準 參照《拯救膿毒癥患者行動：國際嚴重膿毒癥和膿毒癥休克治療指南：2012》[5]、《中藥新藥臨床研究指導原則：第1輯》[6]。顯效：治療3 h內血壓回升，12 h內厥脫癥狀明顯改善，24 h內病情穩定；有效：治療6 h內血壓回升，24 h內厥脫癥狀明顯改善，48 h內病情穩定；無效：治療后血壓無回升，厥脫癥狀無改善，病情不穩定。

2 結果

2.1 2組療效比較 見表2。

由表2可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

表2 2組療效比較 例

2.2 2組治療前后APACHEⅡ評分比較 見表3。

表3 2組治療前后APACHEⅡ評分比較 分，

由表3可見，治療后2組APACHEⅡ評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組低于對照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后中醫證候評分比較 見表4。

表4 2組治療前后中醫證候評分比較 分，

由表4可見，治療后2組中醫證候各項評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平比較 見表5。

表5 2組治療前后血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平比較

由表5可見，治療后2組血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。

2.5 2組治療前后血清cTnI、CK-MB、BNP水平比較 見表6。

由表6可見，治療后2組血清cTnI、CK-MB、BNP水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。

表6 2組治療前后血清cTnI、CK-MB、BNP水平比較

2.6 2組預后情況比較 28 d內，治療組死亡5例，死亡率10.64%；對照組死亡8例，死亡率17.39%。2組28 d死亡率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

近10年膿毒癥發病率為437/10萬，其中膿毒性休克患者約占15%，病死率高達26%[8-9]。膿毒性休克最大特點為全身炎性反應及循環容量不足，二者均可導致心肌缺血缺氧損傷。控制感染、補充血容量、改善組織灌注、糾正酸堿失衡、穩定心率是治療成功的關鍵[10]。西醫強調“對抗性”治療，重在霸道“祛邪”，但大劑量抗生素可能會增加內毒素的釋放、誘導耐藥菌的產生；大劑量糖皮質激素、β受體阻滯劑等也有導致心肌損傷加重的風險[11]。

膿毒性休克屬中醫學“厥脫”范疇。東漢·張仲景《傷寒論·厥陰病》之“陰陽氣不相順接，便為厥，厥者，手足厥冷是也”，清·葉天士《臨證指南醫案》之“脫之名，惟陽氣驟越，陰陽相離，汗出如油，六脈垂絕，一時急迫之癥”，均說明氣陰兩虧、陰陽之氣不能順接為厥脫的主要病機。陽盛陰虛，熱毒內隱，陽氣內郁；陰盛陽虛，陰寒內盛，陽不外達。清·姚止閹注解《素問·厥論》曰“厥凡三義……二謂極至也，本篇之熱厥寒厥，蓋言寒熱之極也”，陰寒之邪、熱毒之邪均可致邪毒內陷，陽氣虛脫，陰血虧損。厥脫是一種虛實夾雜、以虛為主的病癥，陽氣暴脫證每與邪毒熾盛、熱毒熾盛并見。正氣虧損、陰陽之氣不能順接為厥脫證發病關鍵，氣滯血瘀是其重要病理基礎，正虛欲脫、陰陽離決則是其進展的必然趨勢。治療不僅要回陽救逆，益氣固脫，也要清熱解毒，活血化瘀，疏通氣機，扶正祛邪，這也是血必凈注射液聯合參附注射治療的理論基礎[12]。參附注射液由紅參、附子組成，紅參大補元氣，復脈固脫，附子溫腎散寒，回陽救逆，二者相配伍，可達回陽救逆、益氣固脫之效[13]。血必凈注射液中紅花、川芎活血通絡，祛風止痛；當歸補血活血；丹參活血化瘀，理氣通經；赤芍清熱涼血，散瘀止痛。全方共奏清熱涼血、活血化瘀、扶正祛邪、解毒止痛之功[14]。

APACHEⅡ評分可評估急危重癥患者的病情和預后，目前已成為世界范圍內急危重癥普遍適用的評分系統[15]。本研究結果顯示，治療后治療組總有效率高于對照組(P<0.05)，APACHEⅡ評分、中醫證候各項評分均低于對照組(P<0.05)。說明血必凈注射液聯合參附注射液可有效改善膿毒性休克陽氣暴脫證患者臨床癥狀，緩解病情，提高治療效果。

因病原微生物刺激、組織灌注不足，膿毒性休克患者各種炎癥因子呈“瀑布式”幾何級數釋放。IL-6可通過催化與放大炎性反應，加重機體損傷，hs-CRP是機體組織受到感染、創傷時所產生的一種急性時相反應蛋白，TNF-α是誘導膿毒性休克發生的始動因子[16]。現代藥理研究證實，紅參、附子可通過抑制肺組織高遷移率族蛋白核轉錄、減少肺組織炎性滲出等途徑，保護內毒素休克模型大鼠肺損傷[17]。血必凈注射液能通過抑制IL-1、IL-8、TNF-α等炎癥因子過度表達，改善膿毒癥模型大鼠臨床癥狀[18]。臨床研究表明，參附注射液可通過降低血清降鈣素原水平，改善膿毒性休克患者預后[19]。本研究結果顯示，治療后治療組血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平均低于對照組(P<0.05)，說明血必凈注射液聯合參附注射液能夠抑制膿毒性休克陽氣暴脫證患者炎性反應。

心肌損傷是膿毒性休克患者早期常見并發癥，也是誘發多器官功能衰竭的主要原因。cTnI、CK-MB是公認的心肌損傷敏感性指標，BNP能夠判斷膿毒性休克心臟功能抑制程度[20]。相關研究表明，膿毒性休克患者血清cTnI、CK-MB、BNP明顯升高，且升高程度與疾病嚴重程度明顯相關[21-22]。血必凈注射液和參附注射液均具有緩解心肌炎性反應、增強心肌收縮力的功效[23]。更為重要的是，中醫治療有回陽救逆、益氣固脫、扶正祛邪的功效，能有效抑制β受體阻滯劑可能產生的負性肌力作用[24]。本研究結果顯示，治療后治療組血清cTnI、CK-MB、BNP均低于對照組(P<0.05)，說明血必凈注射液聯合參附注射液能夠抑制膿毒性休克心肌受損，這也可能是血必凈注射液聯合參附注射液治療膿毒性休克陽氣暴脫證的作用機制之一。

綜上所述，血必凈注射液聯合參附注射液治療膿毒性休克陽氣暴脫證可能通過拮抗炎性反應、緩解心肌損傷等途徑，達到改善患者中醫證候、提高治療效果的目的。需要指出的是，本研究僅分析了血必凈注射液聯合參附注射液影響膿毒性休克患者炎癥因子、心肌損傷標志物的表象，尚缺乏其影響作用機制的深入分析，可能會造成所得結論的偏倚，需要后續開展更多基礎研究與臨床研究去進一步佐證。