菊藻丸對結直腸癌術后化療增效減毒的作用及對血清血管內皮生長因子、基質金屬蛋白酶9水平的影響※

羅雯鵬 肖 佑 周佳敏 王真權

(湖南中醫藥大學第二附屬醫院肛腸科，湖南 長沙 410005)

結直腸癌(colorectal cancer，CRC)是臨床上最常見的消化道惡性腫瘤之一，好發于直腸及直腸與乙狀結腸交界處，在全球范圍內發病率居所有惡性腫瘤第3位，病死率位居第2位[1]。我國CRC發病人數近年來逐漸增加，在各型腫瘤中占第2位，病死率占第5位[2]。目前,我國CRC的治療以CRC根治性手術結合化療模式為主,但是化療會給患者帶來生活質量下降、免疫力降低、負面情緒增加等一系列副作用[3]。因此，如何提高療效、減輕化療毒副反應、預防病情進一步發展已成為當代醫務工作者面臨的嚴峻挑戰。中醫藥治療惡性腫瘤具有顯著的整體療效，特別是中藥輔助化療治療CRC術后，不僅能發揮中醫整體調節、辨證施治的優勢，而且能降低化療毒性作用。血管內皮生長因子(VEGF)、基質金屬蛋白酶9(MMP-9)是臨床較為常見的惡性腫瘤標志物，能較好地反映惡性腫瘤的侵襲和增殖情況[4]。2019-01—2020-05，我們采用XELOX化療聯合菊藻丸口服治療CRC術后患者29例，并與單純采用XELOX化療治療CRC術后患者29例對照，觀察療效及對患者免疫相關指標，血清VEGF、MMP-9水平和生活質量、毒性反應的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部58例均為湖南中醫藥大學第二附屬醫院肛腸科CRC術后住院患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組29例，男18例,女11例；年齡35～70歲，平均(54.8±6.3)歲；疾病類型：結腸癌17例，直腸癌12例；組織學類型：未分化癌10例，腺癌12例，黏液癌7例；TNM分期：Ⅱ期16例，Ⅲ期13例。對照組29例，男19例,女10例；年齡32～68歲，平均(55.2±7.1)歲；疾病類型：結腸癌15例，直腸癌14例；組織學類型：未分化癌12例，腺癌11例，黏液癌6例；TNM分期：Ⅱ期18例，Ⅲ期11例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 參照《結直腸癌診療規范(2015年版)》[5]。癥狀：大便習慣改變，腹瀉或便秘，大便帶血或黏液，或伴肛門墜脹、里急后重、腹部隱痛或脹氣、消瘦、貧血等其他表現；體征：腹部或直腸指檢或可觸及質硬、表面欠光滑、活動度不大的包塊；實驗室檢查：大便隱血試驗陽性，腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)、糖類抗原209(CA209)升高；電子結腸鏡檢查可見潰瘍、腫塊、狹窄等；病理檢查確診為CRC。

1.2.2 納入標準 ①符合上述診斷標準，TNM分期為Ⅱ～Ⅲ期；②年齡18～70歲；③已行CRC根治術，預計生存期≥6個月；④卡氏評分(KPS)≥60分；⑤首次接受化療者；⑥患者對本研究知情同意，并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 ①伴有嚴重的心、腦、肝、腎及其他系統疾病；②合并嚴重感染、營養不良及其他胃腸道疾病；③存在精神疾病等無法配合者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予XELOX化療方案。注射用奧沙利鉑[齊魯制藥(海南)有限公司，國藥準字H20093168]130 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液500 mL，每日1次靜脈滴注，第1天；卡培他濱片(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20073024)1000 mg/m2，每日2次口服，第1～14天。21 d為1個周期。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上予菊藻丸(湖南中醫藥大學第二附屬醫院制劑室生產，湘藥制字Z20080820，藥物組成:野菊花、海藻、制何首烏、山豆根、黃芪、黨參、黃柏、黃連、制馬錢子、莪術、天葵子、漏蘆、山慈姑、重樓、蜈蚣、馬藺子、三棱、紫石英、紫草)10 g，每日2次餐后溫水送服，每個化療周期與化療同步服用14 d。

1.3.3 療程 2組均治療12周。

1.4 觀察指標

1.4.1 實驗室指標 2組治療前后均清晨空腹取肘靜脈血,采用流式細胞儀檢測血清T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平, 采用酶聯免疫吸附法檢測免疫球蛋白A(IgA)、IgG、IgM及血清VEGF、MMP-9水平。

1.4.2 生活質量評價 采用KPS[6]評價患者的生活質量。改善：治療后比治療前KPS提高≥10分；穩定：治療前后KPS變化范圍<10分；降低：治療后KPS比治療前降低≥10分。改善率(%)= 改善例數/總例數×100%。

1.4.3 毒性反應 參照世界衛生組織(WHO)化療藥物急性與亞急性毒性反應分級標準(0～Ⅳ級)[7]評價患者治療過程中的毒性反應。包括：骨髓抑制(白細胞、血紅蛋白、血小板)、肝腎功能(轉氨酶、肌酐)、胃腸道反應(惡心嘔吐、腹瀉)、神經毒性及皮膚癥狀。見表1。

表1 WHO化療藥物急性與亞急性毒性反應分級標準

1.5 療效標準 參照WHO實體瘤療效評價標準[8]。完全緩解(CR)：癥狀、體征消失，腫瘤消退≥70%，持續時間≥4周；部分緩解(PR)：癥狀、體征有所改善，腫瘤消退≥50%，但<70%，保持≥4周；穩定(SD)：癥狀、體征改善不明顯，腫瘤體積消退<50%或增大<25%；進展(PD)：癥狀、體征加重，腫瘤體積增大≥25%，或出現新病灶。總有效率(RR)=(CR例數+PR例數+SD例數)/本組例數×100%。

2 結 果

2.1 2組療效比較 見表2。

由表2可見，2組RR比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

2.2 2組治療前后免疫指標比較 見表3。

表3 2組治療前后免疫指標比較

由表3可見，治療后治療組CD3+、CD4+、IgA、IgG、IgM均較本組治療前升高(P<0.05),CD8+降低(P<0.05)，且治療后治療組CD3+、CD4+、IgA、IgG、IgM均高于對照組(P<0.05)，CD8+低于對照組(P<0.05)。對照組治療前后CD3+、CD4+、CD8+、IgA、IgG、IgM比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.3 2組治療前后血清VEGF、MMP-9水平比較 見表4。

表4 2組治療前后血清VEGF、MMP-9水平比較

由表4可見，治療后2組血清VEGF、MMP-9水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。

2.4 2組治療后生活質量比較 見表5。

表5 2組治療后生活質量比較 例

由表5可見，治療后治療組生活質量改善率高于對照組(P<0.05)。

2.5 2組毒性反應比較 見表6。

由表6可見，化療期間治療組白細胞減少、血小板減少、肝功能損害、腎功能損害、惡心嘔吐、腹瀉嚴重程度均低于對照組(P<0.05)，血紅蛋白減少、神經毒性、皮膚癥狀與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表6 2組毒性反應比較 例

3 討論

CRC作為消化道惡性腫瘤，全球范圍內發病率及死亡率逐年上升，目前的治療方法主要有手術、化療、放療、靶向治療、生物治療等。手術切除是針對CRC治療的主要手段，而對于分化差或合并淋巴結轉移的CRC患者單一手術無法達到理想效果，通常給予輔助化療或放療，以降低復發及轉移率，延長生存期。以卡培他濱聯合奧沙利鉑的XELOX方案是CRC常用的一線化療方案，但是手術及化療可對患者自身的抗腫瘤免疫應答帶來負面影響[9-10]。臨床實踐證實，中醫在輔助化療方面優勢明顯，合理地運用中醫辨證施治，扶正祛邪，可改善臨床癥狀，提高免疫能力，抑制腫瘤生長，已成為CRC綜合治療中不可或缺的一部分。

CRC屬中醫學“腸覃”“積聚”“腸風”“臟毒”等范疇。《靈樞·水脹》曰：“腸覃……寒氣客于腸外，與衛氣相搏，氣不得榮，因有所系，癖而內著，惡氣乃起，瘜肉乃生。其始生也，大如雞卵，稍以益大，至其成，如懷子之狀，久者離歲，按之則堅，推之則移，月事以時下，此其候也。”《諸病源候論》記載：“積聚者,由陰陽不和,腑臟虛弱,受于風邪,搏于腑臟之氣所為也。”《丹溪心法·腸風臟毒》云：“臟毒者，蘊積毒久而始見。”《醫宗金鑒》曰：“發于內者，兼陰虛濕熱下注肛門，內結壅腫，刺痛如錐。”縱觀古代醫籍可見，CRC基本病機多因正氣不足，臟腑陰陽氣血失調，氣滯、血瘀、痰結、濕聚、熱毒等多因素相互作用，積滯腸間而成腫塊[11]；加之手術雖切除病灶卻失血耗氣,且化療傷陰耗津,因此,CRC術后化療患者乃本虛標實之證。脾胃為后天之本,脾胃虛衰,機體正氣不足,故CRC術后化療應健脾固本；而CRC有氣滯兼痰瘀濕毒互結等標實證,為防術后再積而成塊,需兼以活血化瘀,利濕解毒[12]。菊藻丸為湖南中醫藥大學第二附屬醫院自制中藥制劑，臨床用于治療胃癌、前列腺癌、乳腺癌、子宮肌瘤、CRC等，且療效確切[13-16]。方中以野菊花、海藻、黃連、黃柏四藥相須為用，清熱燥濕，解毒散結，共為君藥；臣以莪術、三棱、蜈蚣破血行瘀消癥；佐以山慈姑、制馬錢子、紫草、紫石英、重樓、馬藺子、漏蘆、山豆根、天葵子消腫散結，黨參、黃芪、制何首烏健脾益氣，補益精血，扶正祛邪。諸藥共用，標本同治，既可防大劑解毒破瘀之藥攻伐正氣，又可保護和增強人體正氣，散結祛邪，扶正培本。中藥抗腫瘤的機制復雜，具有多途徑、多靶點的優勢。現代藥理研究表明，野菊花、海藻、三菱、莪術、山慈姑、蜈蚣等均具有抗腫瘤作用，可通過抑制腫瘤增殖、促進凋亡、抑制腫瘤血管新生等多種途徑對腫瘤起到抑制作用[17-21]；黃芪、黨參等“扶正固本”中藥能促進機體主動調節自身免疫力[22]。

本研究結果顯示，治療組RR為82.76%，對照組RR為68.97%，治療組療效優于對照組(P<0.05)，提示菊藻丸能夠協同增強化療的治療效果。KPS分值越高，說明患者身體抗病能力強，越能承受不良反應，從而對治療起到更好的反饋療效[23]。本研究結果顯示，治療組患者的KPS改善率為65.5%，高于對照組(34.5%，P<0.05)。說明菊藻丸可以提高患者的生活質量，增加對術后化療的耐受性。

腫瘤的發生發展與機體的免疫功能息息相關,以T淋巴細胞為主的免疫調控起著主導地位。相關研究證實,腸癌患者術后化療期間T淋巴細胞亞群水平呈不同程度的紊亂,機體免疫功能低下[24]。免疫球蛋白是機體黏膜防御系統的重要組成部分，可有效抑制腫瘤細胞在黏膜組織中復制，對于大部分腫瘤細胞均具有抗體活性，也是增強機體免疫力抵抗腫瘤細胞侵襲的重要物質[25]。本研究結果顯示，治療組治療后CD3+、CD4+、IgA、IgG及IgM水平較本組治療前、對照組同期明顯升高(P<0.05)，CD8+水平降低(P<0.05)。提示菊藻丸可有效改善CRC術后化療患者免疫功能，提高機體抵抗力，協同增強化療的治療效果。

化療不僅能殺死腫瘤細胞，同時也會對正常的人體組織產生影響，引起毒性反應，對患者造成身心痛苦。本研究通過監測2組治療過程中的毒性反應，結果顯示治療組患者白細胞減少、血小板減少、肝腎功能損害、胃腸道反應較對照組明顯減輕(P<0.05)。提示菊藻丸能有效改善化療所引起的毒性反應，減輕患者化療所產生的痛苦，改善患者生活狀態。

VEGF是一種糖蛋白二聚體，可誘導血管內皮細胞的遷移及增殖，高水平表達的VEGF可為腫瘤生長提供營養支持，促進血管新生，為腫瘤細胞的浸潤和轉移提供途徑，因此VEGF水平越高表明患者的病情越嚴重[26]。MMP-9是MMP家族的一員，可降解細胞外基質成分，使腫瘤細胞沿著被降解的細胞外基質浸潤至周圍組織，甚至還可導致腫瘤轉移至其他臟器[27]。本研究結果表明，與對照組比較，治療組治療后VEGF、MMP-9的表達水平均明顯降低(P<0.05)。提示菊藻丸可抑制腫瘤血管新生，抑制腫瘤增殖與侵襲。

綜上所述，菊藻丸用于CRC術后化療，可改善生活質量，提高機體免疫功能，減輕化療引起的毒性反應，具有明顯的增效減毒作用，同時可抑制血管新生，預防病變發展，值得臨床進一步探討和研究。