三兩三加減方防治奧沙利鉑神經毒性的臨床研究※

呂 旺 譚立輝 高雅麗 王 穎 楊 倩 張旭杰 張 洋

(河北省滄州市中心醫院中醫一科，河北 滄州 061001)

世界衛生組織(WHO)將惡性腫瘤歸為一種慢性疾病[1]，化療是惡性腫瘤非手術治療的重要手段之一。以奧沙利鉑為中心的mFOLFOX6化療方案臨床應用效果滿意，外周神經毒性是其最常見的不良反應。有報道稱，奧沙利鉑慢性神經毒性發生率約48%，40%～60%的患者在化療結束后仍持續存在[2]，會導致化療過程中奧沙利鉑劑量減低、化療時間推遲，甚至終止化療，而這將直接影響化療效力，降低腫瘤患者的生活質量，增加病死率[3-4]，因此預防神經毒性的發生顯得尤為重要。國外有研究報道，奧卡西平、鈣鎂合劑等可改善奧沙利鉑引起的外周神經毒性[5]，然而，目前仍沒有改善奧沙利鉑引起的周圍神經毒性的治療方案。中醫在奧沙利鉑神經毒性的病因病機、治療的理法方藥上有較完整的理論和較好的臨床療效。經過多年臨床實踐，我們采用古方三兩三加減防治，取得了一定成效?！叭齼扇比Q“三兩三錢三分”，以方中5味藥物的藥量總和而定名，方中的第1、2、3味藥的用量均為1兩，第4味藥用量3錢，第5味藥用量3分，其總量為3兩3錢3分，此方在民間秘傳，多口口相授，師徒傳承，無創作者。我們經過20余年的臨床使用體驗，深感此方不凡，效專力宏，正如閆志安所說“得之者為大醫”[6]。2017-12—2018-12，我們采用mFOLFOX6方案聯合三兩三加減方治療惡性腫瘤化療患者53例，并與單純采用mFOLFOX6方案治療53例對照，觀察療效及對急性、慢性神經毒性發生情況和中醫證候的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部106例均為河北省滄州市中心醫院腫瘤內科住院的胃癌或結直腸癌患者，采用隨機數字表法分為2組。治療組53例，男33例，女20例；年齡31～69歲，平均(49.21±11.30)歲；胃癌12例，結腸癌20例，直腸癌21例。對照組53例，男30例，女23例；年齡29～68歲，平均(50.65±12.39)歲；胃癌15例，結腸癌21例，直腸癌17例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準 參照《實用腫瘤內科學》[7]中胃癌、結腸癌、直腸癌診斷標準，并經過病理學研究證實。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]、《中醫內科學》[9]及《中醫診斷學》[10]，奧沙利鉑神經毒性中醫辨證屬氣血兩虛、脈絡瘀阻型，主癥：手足麻木，多汗，乏力，肌膚甲錯；次癥：納呆，便溏，口唇青紫，面色虛浮白。舌脈：舌淡紅，胖大，邊有齒痕，苔薄白，脈細澀或沉弱。

1.2.3 納入標準 符合上述西醫診斷標準及中醫辨證標準；初次應用奧沙利鉑化療者；年齡18～75歲，認知能力良好；生活能夠自理，預計生存期>6個月；化療前心、肺、肝、腎功能正常，實驗室檢查指標符合以下標準：白細胞計數≥3.0×109/L,中性粒細胞計數≥1.5×109/L,血紅蛋白≥90 g/L,血小板計數≥75×109/L，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)均≤正常值上限的2.5倍，膽紅素≤正常值上限的1.5倍，肌酐≤正常值上限的1.5倍；化療前四肢神經傳導速度正常；患者均簽署知情同意書；本研究經河北省滄州市中心醫院醫學倫理委員會審議通過。

1.2.4 排除標準 有周圍神經病變或相應癥狀及正在接受相應治療者；有糖尿病、酒精性疾病并已出現神經病變者；因精神障礙不能進行自我評估者；化療前或化療中應用可引起神經病變的藥物者；依從性差，導致相關資料收集不全和(或)收集的數據資料錯誤等影響最終療效判定者；年齡18周歲以下或70周歲以上，妊娠期或哺乳期婦女；過敏體質者；具有非常嚴重的心血管、肝臟及腎臟病變；合并其他嚴重疾病或狀況，包括未控制的活動性感染、嚴重腹瀉、嚴重的電解質紊亂、活動性播散性血管內凝血及明顯增加出血風險傾向者。

1.2.5 脫落標準 在觀察過程中不能按照要求接受合作治療的；觀察過程中發生嚴重不良反應，不宜接受試驗者；觀察期間因出院、死亡等原因自然脫落導致資料收集不全的受試者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予mFOLFOX6化療方案。注射用奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000337)85 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注，第1天；注射用亞葉酸鈣(揚子江藥業集團廣州海瑞藥業有限公司，國藥準字H20073593)400 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液250 mL，持續靜脈滴注2～6 h，第1天；氟尿嘧啶注射液(上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H31020593)400 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液50 mL靜脈推注，第1天，然后氟尿嘧啶注射液1200 mg/(m2·d)，加入5%葡萄糖注射液100 mL，持續靜脈輸注46～48 h。每2周重復1次為1個療程，2個療程為1個周期，共治療6個周期。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上于使用奧沙利鉑前1周開始服用三兩三加減方。藥物組成：黃芪30 g，金銀花30 g，當歸30 g，甘草10 g，蜈蚣1條，桂枝15 g，赤芍15 g，白芍15 g，威靈仙15 g，芥子10 g，紅花15 g。加減：手足冰冷等陽虛表現者桂枝改為30 g，加細辛3～10 g、吳茱萸10 g、生姜10 g；伴疼痛如針刺者加桃仁15 g、水蛭(沖服)3 g；手麻木重者加葛根30 g、姜黃15 g；足麻木重者加牛膝30 g、地龍15 g；血紅蛋白下降者加雞血藤30 g、阿膠(烊化)10 g；手足肌肉拘攣者加木瓜15 g、白芍30 g；口黏或苔膩者加茵陳30 g、石菖蒲15 g；口干等陰虛明顯者重用石斛30 g；肌膚甲錯者加桃仁10 g、黃精15 g。由江陰天江藥業有限公司提供配方顆粒劑,每日1劑，1劑分裝2包，早、晚各1包沖服?；熃Y束后繼續服用2周，連服27周。囑患者在治療期間避免冰冷刺激，禁冷食。

1.4 觀察指標

1.4.1 急慢性神經毒性發生情況 2組治療3個周期后統計急性神經毒性發生情況，治療6個周期后統計慢性神經毒性發生情況。神經毒性采用Levi分級標準[8]，0級：感覺正常；1級：感覺異常或遲鈍，7 d內可完全消退；2級：感覺異?；蜻t鈍，21 d內完全消失；3級：感覺異常或遲鈍，21 d內不能完全消失；4級：感覺異?；蜻t鈍，伴有功能障礙。

1.4.2 中醫證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[9]、《中醫內科學》[10]及《中醫診斷學》[11]，2組治療后對神疲乏力、手足麻木、肌膚甲錯中醫證候進行評分，按無、輕、中、重分別記0、1、2、3分。

1.5 療效標準 參照實體瘤療效評價標準(RECIST)[12]。完全緩解(CR)：全部腫瘤病灶消失，至少維持4周；部分緩解(PR)：腫瘤病灶縮小≥30%，至少維持4周；疾病穩定(SD)：腫瘤病灶縮小未達PR，或增大未達PD；疾病進展(PD)：腫瘤病灶增大≥20%，或出現新病灶。

2 結果

2.1 2組化療3、6個周期神經毒性發生率比較 見表1。

表1 2組化療3、6個周期神經毒性發生率比較 例

由表1可見，化療3、6個周期治療組神經毒性發生率均低于對照組(P<0.05)。

2.2 2組治療后中醫證候評分比較 見表2。

表2 2組治療后中醫證候評分比較 分，

由表2可見，治療后治療組中醫證候各項評分均低于對照組(P<0.05)。

2.3 2組實體瘤療效比較 見表3。

表3 2組實體瘤療效比較 例

由表3可見，2組實體瘤總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

3 討論

奧沙利鉑具有體外細胞毒性和體內抗腫瘤活性，通過抑制腫瘤細胞DNA發揮抗腫瘤效果，作用穩定，療效確切，是臨床治療胃癌或結直腸癌等惡性腫瘤的常用化療藥物[13-14]。神經毒性是奧沙利鉑最主要的不良反應，發生率較高(約85%～95%)，部分患者不能耐受，迫使化療方案強度降級、周期延長，使方案不能繼續執行，難以達到治療目標[15-16]，且會導致患者思想負擔加重，治療依從性變差[17]。目前，臨床主要通過延緩輸液速度、延長輸注時間以減少部分患者急性神經毒性的發生率[18]。奧沙利鉑誘導的外周神經毒性一般表現為2種形式，一種是急性且可逆的，多在第1次輸注后數小時內發生，表現為感覺遲鈍、肌肉痙攣及喉嚨感覺異常等，所有這些都可能因暴露于寒冷的環境而惡化[19-21]；另一種則是慢性且持續性的，表現為手足遠端的麻木、刺痛、灼熱、痛覺過敏、機械性疼痛及運動功能的減退，特征性的表現是肢體遠端“襪套樣分布”，此神經毒性呈累積性，甚至在停止治療后也會進展[22]。

奧沙利鉑引起的患者肢體疼痛、麻木等神經毒性表現可歸屬于中醫學“血痹”“虛勞”范疇?！端貑枴け哉摗分性唬骸捌洳煌床蝗收?，病久入深，榮衛之行澀，經絡時疏，故不痛，皮膚不營，故為不仁。”明·汪機《醫學原理》曰：“有氣虛不能導血榮養筋脈而作麻木者，有因血虛無以榮養筋肉，以致經隧澀而作麻木者。”清·沈金鰲《雜病源流犀燭》中指出：“麻，氣虛是本，風痰是標；木，死血凝滯于內，而外挾風寒，陽氣虛敗，不能運動。”中醫學有“邪之所湊，其氣必虛”“久病入絡”之說。惡性腫瘤長期消耗及化療藥物之細胞毒性作用于全身，峻傷氣血，氣虛失運，血行遲緩澀滯，血氣不榮難達四末，同時也可兼夾痰、風等多種病理因素，導致脈絡絀急，壅塞不通，表現出肢體末端麻木、感覺異常、遲鈍、觸痛、蟻行感、緊縮感、電擊樣疼痛、活動障礙等不適癥狀，屬本虛標實之證。據此確立病機為邪(藥)毒內盛，氣血兩傷，痰瘀互結，經絡不通。臨床立法總則為“通、補、化、養”。其中，“通”：流通氣血，疏通經脈；“補”：補氣，補血，氣為血之帥，血為氣之母，滋陰溫陽，陽虛血必凝，陰虛血必滯；“化”：化毒，化瘀，化痰，促進藥毒、瘤毒代謝排出；“養”：營養、修復神經。治療則欲通之先充之。三兩三加減方中黃芪甘溫健脾，益氣通絡，為補氣藥中之“長者”，氣帥血行，助諸藥達于四末；金銀花清熱解毒；當歸、紅花養血活血，化瘀通絡；蜈蚣解毒通絡，性善走竄，直達窠臼；桂枝溫通經脈；白芍養血和營，緩急拘攣，能于“土中瀉木”，赤芍能于“營中化滯”；威靈仙通行十二經，徹內徹外，無處不到，引經報使類似于靶向治療，直達病灶；芥子去皮里膜外之痰；甘草解毒益氣，調和諸藥，燮理陰陽。諸藥合用，共奏益氣和血、化瘀消痰、疏通經脈之功效，如此可營衛暢達，促進排毒，修復神經。現代藥理研究表明，黃芪主要成分有黃芪皂苷、黃芪多糖、氨基丁酸、微量元素等，具有提高免疫力、擴張血管、改善微循環作用[23]；金銀花大量應用(30 g)具有極強的抗炎、抗腫瘤作用[24]；當歸總酸不僅能促進機體免疫作用，還可以使淋巴細胞的轉化作用和巨噬細胞的吞噬功能得到增強[25]；紅花中黃色素A可抗氧化損傷，抑制自由基生成，使興奮性氨基酸毒性受到抑制，避免神經細胞凋亡[26]；桂枝鎮痛解痙，作用于大腦感覺中樞提高痛閾而起到鎮痛作用[27]。

本研究結果顯示，治療組急慢性神經毒性發生率均低于對照組(P<0.05)。治療后治療組中醫證候各項評分均低于對照組(P<0.05)，治療組實體瘤療效優于對照組(P<0.05)。可見三兩三加減方可有效降低含奧沙利鉑化療方案所致神經毒性發生率，緩解奧沙利鉑神經毒性的癥狀，也提示三兩三加減方與化療藥聯合應用，可起到扶正抗癌、增效減毒的作用。

綜上所述，三兩三加減方可有效防治奧沙利鉑急慢性神經毒性發生率，緩解臨床癥狀，值得在臨床上推廣應用，其具體機制還需進一步研究。