加味葶藶大棗瀉肺湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)小兒支原體肺炎合并支氣管哮喘急性發(fā)作患兒腸道菌群的影響※

李 霞 白曉紅

(遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，遼寧 沈陽(yáng) 110032)

支原體肺炎是小兒常見(jiàn)的肺炎類型，夏秋季節(jié)高發(fā)，且有一定誘發(fā)哮喘的可能，主要臨床癥狀為發(fā)熱、咳嗽、喘息，以夜間咳嗽為主，如果不能得到有效控制，將大大降低患兒的生活質(zhì)量，影響患兒的生長(zhǎng)發(fā)育[1]。支原體肺炎常采用阿奇霉素治療，但近年來(lái)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥性不斷升高，治療效果大大降低，孟魯司特鈉作為一種白三烯受體(高選擇性)抑制劑，廣泛應(yīng)用于小兒哮喘的治療，兩者聯(lián)合可以用于小兒支原體肺炎合并支氣管哮喘(以下簡(jiǎn)稱哮喘)急性發(fā)作的治療[1]。研究表明，腸道菌群失衡在哮喘的發(fā)病中起著重要的作用，腸道黏膜與呼吸道黏膜存在很大的組織學(xué)同源性，因此可以將腸道菌群作為治療哮喘急性發(fā)作的靶點(diǎn)[2]。2018-04—2019-08，我們采用加味葶藶大棗瀉肺湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療小兒支原體肺炎合并哮喘急性發(fā)作55例，并與常規(guī)西藥治療55例對(duì)照，觀察療效及對(duì)患兒體內(nèi)炎性反應(yīng)、T淋巴細(xì)胞亞群和腸道菌群的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部110例均為我院兒科住院支原體肺炎合并支氣管哮喘急性發(fā)作患兒，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組55例，男30例，女25例；年齡3～9歲，平均(3.6±1.72)歲；哮喘病程1～5年，平均(2.7±0.5)年；支原體肺炎病程3～7 d，平均(5.5±1.9)d。對(duì)照組55例，男28例，女27例；年齡3～8歲，平均(3.6±1.37)歲；哮喘病程1～5年，平均(2.7±0.4)年；支原體肺炎病程3～7 d，平均(5.8±1.2)d。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 支原體肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(shí)(2015年版)》[3]。哮喘急性發(fā)作標(biāo)準(zhǔn)參照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[4]，臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、咳嗽、喘憋、呼吸困難等伴隨有氣急、氣促、氣喘，肺部聽(tīng)診哮鳴音。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]將發(fā)作期哮喘分為寒飲停肺證、痰熱壅肺證、外寒肺熱證、虛實(shí)夾雜證4個(gè)證型。①寒飲停肺證：咳喘哮鳴，惡寒怕冷，鼻流清涕，痰液清稀，四肢欠溫，面色淡白，舌質(zhì)淡胖，苔薄白或白膩，脈浮滑。②痰熱壅肺證：咳喘哮鳴，痰稠色黃，口干咽紅，或發(fā)熱面紅，舌質(zhì)紅，苔薄黃或黃膩，脈滑數(shù)。③外寒肺熱證：咳喘哮鳴，惡寒發(fā)熱，流涕噴嚏，咽紅，口渴，痰黏色黃，舌質(zhì)偏紅，苔薄白，脈滑數(shù)。④虛實(shí)夾雜證：哮喘持續(xù)發(fā)作，喘促胸滿，端坐抬肩，不能平臥。面色晦滯帶青，畏寒肢冷，神疲納呆，小便清長(zhǎng)，舌質(zhì)淡，苔薄白，脈無(wú)力。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；嚴(yán)格按照醫(yī)囑進(jìn)行治療；所有患兒監(jiān)護(hù)人充分了解本研究的目的、意義及其存在風(fēng)險(xiǎn)，并簽署知情同意書(shū)；本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在重要器官功能異常；②其他疾病(如過(guò)敏性疾病、心源性疾病、慢性阻塞性肺疾病)導(dǎo)致的哮喘；③對(duì)本研究的藥物有過(guò)敏史；④不聽(tīng)從醫(yī)生的建議；⑤肢體殘疾的患兒，或者存在胸部畸形的患兒。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予阿奇霉素干混懸劑(輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960112)10 mg/(kg·d)，每日用量不超過(guò)0.5 g，每日1次溫水沖服，每周連續(xù)用藥3 d，停4 d；孟魯司特鈉片(杭州默沙東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130047)，≤5歲每次4 mg，>5歲每次5 mg，每日1次口服。同時(shí)予吸氧(3 L/min)、布地奈德氣霧劑(魯南貝特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030987)、氨茶堿片(國(guó)藥集團(tuán)汕頭金石制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021063)，根據(jù)患兒體質(zhì)量計(jì)算使用量。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予加味葶藶大棗瀉肺湯。藥物組成：大棗10 g，葶藶子10 g，川芎8 g，炙麻黃6 g。寒飲停肺證加干姜、細(xì)辛；痰熱壅肺證加石膏、桑白皮、黃芩；外寒肺熱證加干姜、細(xì)辛、桑白皮、黃芩；虛實(shí)夾雜證加熟地黃、補(bǔ)骨脂(劑量根據(jù)患兒的體質(zhì)量加減)。日1劑，水煎2次取汁150 mL，分早、晚2次口服。

1.3.3 療程 2組均治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 癥狀消失時(shí)間 記錄2組氣喘、咳嗽、哮鳴音、憋喘癥狀消失時(shí)間。

1.4.2 腸道菌群 2組治療前后均清晨收集新鮮糞便1 g，放于無(wú)菌便盒內(nèi)，每次取0.1 g糞便，用0.9%氯化鈉注射液分別稀釋成10-3、10-4、10-5、10-6的稀釋液，腸桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌分別選擇10-4、10-5、10-6的稀釋液，腸球菌選擇10-3、10-4、10-5的稀釋液，雙歧桿菌和乳酸桿菌在厭氧狀態(tài)下培養(yǎng)48～72 h，腸桿菌和腸球菌在常規(guī)恒溫箱中培養(yǎng)24～48 h，計(jì)算出各個(gè)稀釋平板內(nèi)的菌落數(shù)，結(jié)果用每克糞便濕質(zhì)量中菌落形成單位的對(duì)數(shù)值(lgCFU/g)表示。

1.4.3 炎癥指標(biāo)檢測(cè) 2組治療前后均清晨空腹取肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白(ECP)、白細(xì)胞介素2(IL-2)、IL-4、IL-5、干擾素γ(IFN-γ)，試劑盒購(gòu)自上海名勁生物科技有限公司。

1.4.4 免疫功能檢測(cè) 2組治療前后均清晨空腹取肘靜脈血，Accuri C6流式細(xì)胞儀(美國(guó)BD公司)，檢測(cè)CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[4]。顯效：癥狀全部消除，連續(xù)3個(gè)月內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)；有效：治療后癥狀有所減輕，或者是偶爾才發(fā)作，3個(gè)月內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)；無(wú)效：經(jīng)過(guò)治療癥狀無(wú)改善，甚至加重。

2 結(jié)果

2.1 病例完成情況 治療組有4例因不接受霧化吸入退出研究，3例因阿奇霉素導(dǎo)致的胃腸道反應(yīng)退出研究，3例因拒絕口服中藥退出研究，最終45例完成本研究。對(duì)照組有4例因不接受霧化吸入退出研究，4例因阿奇霉素導(dǎo)致的胃腸道反應(yīng)退出研究，最終47例完成本研究。

2.2 2組療效比較 見(jiàn)表1。

由表1可見(jiàn)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.3 2組癥狀消失時(shí)間比較 見(jiàn)表2。

表2 2組癥狀消失時(shí)間比較

由表2可見(jiàn)，治療組氣喘、咳嗽、哮鳴音、憋喘癥狀消失時(shí)間均短于對(duì)照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后腸道菌群比較 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后腸道菌群比較

由表3可見(jiàn)，治療后2組糞便雙歧桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌/腸桿菌均較本組治療前升高(P<0.05)，腸桿菌均降低(P<0.05)，且治療后治療組雙歧桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌/腸桿菌均高于對(duì)照組(P<0.05)，腸桿菌低于對(duì)照組(P<0.05)。2組治療前后腸球菌比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 2組治療前后ECP、IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ水平比較 見(jiàn)表4。

由表4可見(jiàn)，治療后2組ECP、IL-4、IL-5均較本組治療前降低(P<0.05)，IL-2、IFN-γ均升高(P<0.05)，且治療后治療組ECP、IL-4、IL-5均低于對(duì)照組(P<0.05)，IL-2、IFN-γ均高于對(duì)照組(P<0.05)。

表4 2組治療前后ECP、IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ水平比較

2.6 2組治療前后CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較 見(jiàn)表5。

表5 2組治療前后CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較

由表5可見(jiàn)，治療后2組CD4+、CD4+/CD8+均較本組治療前升高(P<0.05)，CD8+降低(P<0.05)，且治療后治療組CD4+、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組(P<0.05)，CD8+低于對(duì)照組(P<0.05)。

3 討論

支原體是導(dǎo)致小兒肺炎的重要病原體，且發(fā)病率逐年升高，目前發(fā)病率高達(dá)20%[6-7]。肺炎支原體感染臨床表現(xiàn)以咳嗽、咯痰為主，因早期缺乏典型的癥狀，出現(xiàn)誤診、漏診的比例很高，抗生素的長(zhǎng)期使用能誘發(fā)繼發(fā)性感染，出現(xiàn)肺外器官與組織的損傷，甚至威脅生命[8]。作為第2代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，阿奇霉素廣泛應(yīng)用于兒童呼吸道感染性疾病的治療，且取得了較好的臨床療效，但是近年來(lái)隨著應(yīng)用的逐年增多，耐藥的比例逐漸升高，大大降低了臨床療效[9]。支原體肺炎能誘發(fā)氣道產(chǎn)生大量的炎癥因子，進(jìn)而導(dǎo)致哮喘的急性發(fā)作。目前，白三烯受體拮抗劑(孟魯司特鈉)是除吸入糖皮質(zhì)激素外,唯一可單獨(dú)應(yīng)用的長(zhǎng)期控制哮喘的藥物。臨床研究顯示，孟魯司特鈉對(duì)輕度持續(xù)性哮喘患兒具有良好的療效，不良反應(yīng)少,患兒依從性高[10]。布地奈德是一種高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素，氨茶堿對(duì)呼吸道平滑肌有直接松弛作用，二者常用于治療哮喘急性發(fā)作期。

哮喘屬中醫(yī)學(xué)“哮病”范疇，其主要病因病機(jī)為痰飲內(nèi)伏，遇外來(lái)因素感觸而發(fā)，反復(fù)不已。可見(jiàn)，外邪侵襲與宿疾內(nèi)伏是主要病因。《醫(yī)宗必讀》中記載“脾土虛弱，清者難升，濁者難降，留中滯膈,凝聚為痰”，脾虛痰濁、氣不化津是主要病機(jī)。現(xiàn)代中醫(yī)研究表明，疲勞過(guò)度、情志有失、飲食不節(jié)為主要外因，機(jī)體脾虛而導(dǎo)致津液難化，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為痰飲內(nèi)伏。此時(shí)感受外邪(支原體感染)，導(dǎo)致哮喘急性發(fā)作。據(jù)其病機(jī)，在治療上采取祛邪利氣、利咽宣肺之法[11]。葶藶大棗瀉肺湯出自《金匱要略》,由葶藶子,大棗組成,攻效瀉肺行水,下氣平喘,為瀉肺的峻劑。本研究加味葶藶大棗瀉肺湯中，葶藶子瀉肺利水，下氣平喘；大棗潤(rùn)心養(yǎng)胃，補(bǔ)脾益氣；麻黃宣肺平喘，祛風(fēng)利水；川芎祛風(fēng)活血行氣。諸藥合用，共奏瀉肺平喘之功效。臨證時(shí)根據(jù)不同辨證分型增減用藥，可獲取良效。

ECP是嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)活化后脫顆粒釋放的主要炎癥介質(zhì),是反映支氣管哮喘氣道炎癥發(fā)生發(fā)展的重要指標(biāo)之一,血清ECP含量的變化與哮喘患兒疾病狀態(tài)有關(guān),具有重要的臨床價(jià)值[12]。目前研究顯示，支原體肺炎誘發(fā)哮喘急性發(fā)作主要與免疫異常、高炎性反應(yīng)有關(guān)，支原體肺炎可以誘發(fā)特異性炎性反應(yīng)，促進(jìn)抗原抗體反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)哮喘的發(fā)生與發(fā)展。輔助性T細(xì)胞(Th)1/Th2的平衡是衡量免疫功能的重要指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，Th0細(xì)胞的分化由樹(shù)突狀細(xì)胞類型決定，低水平的IL-2誘導(dǎo)其向Th2分化，并分泌IL-4、IL-5，而高水平的IL-2誘導(dǎo)其向Th1分化，并分泌IFN-γ[13]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)治療后2組ECP、IL-4、IL-5均降低(P<0.05)，IL-2、IFN-γ均升高(P<0.05)，且治療后治療組ECP、IL-4、IL-5均低于對(duì)照組(P<0.05)，IL-2、IFN-γ均高于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明經(jīng)過(guò)加味葶藶大棗瀉肺湯治療后患兒體內(nèi)炎性及免疫反應(yīng)得到很好改善。

CD4+、CD8+是T淋巴細(xì)胞表面抗原，正常情況下，CD4+/CD8+的比值在1.5～2.5之間，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)免疫失衡時(shí)，會(huì)出現(xiàn)比例降低[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組CD4+、CD4+/CD8+均升高(P<0.05)，CD8+均降低(P<0.05)，且治療后治療組CD4+、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組(P<0.05)，CD8+低于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明經(jīng)過(guò)加味葶藶大棗瀉肺湯治療后2組的免疫失衡得到改善。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“肺與大腸相表里”，呼吸系統(tǒng)疾病與腸道菌群失調(diào)有著密切的關(guān)系，腸病及肺[15]，肺病及腸[16]。根據(jù)此理論，我們治療疾病時(shí)，一般采用肺腸同治[17]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究也表明，在胚胎發(fā)育階段，肺腸就具有同源性，且均由前腸發(fā)育而來(lái)，研究顯示在高氧狀態(tài)下，肺和腸黏膜的免疫因子含量具有同源性，通過(guò)基因圖譜檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在胚胎發(fā)育期，肺腸基因具有同步性[18]。因此，腸道微生態(tài)平衡對(duì)肺系疾病的治療也有重要意義。本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。治療組治療后氣喘、咳嗽、哮鳴音、憋喘癥狀消失時(shí)間均短于對(duì)照組(P<0.05)。治療后2組糞便雙歧桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌/腸桿菌均升高(P<0.05)，腸桿菌均降低(P<0.05)，且治療后治療組雙歧桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌/腸桿菌均高于對(duì)照組(P<0.05)，腸桿菌低于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明加味葶藶大棗瀉肺湯在改善患兒免疫失衡及其炎性反應(yīng)的基礎(chǔ)上，最終使腸道菌群失衡得到很好的改善，最終實(shí)現(xiàn)了治療目的(改善臨床癥狀與提高臨床療效)。

綜上所述，在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上采用加味葶藶大棗瀉肺湯治療小兒支原體肺炎合并哮喘急性發(fā)作，能促進(jìn)癥狀好轉(zhuǎn)，明顯改善患兒體內(nèi)炎性反應(yīng)及免疫失衡狀態(tài)，調(diào)節(jié)腸道菌群，取得了較好的臨床療效。因哮喘是一種易復(fù)發(fā)性疾病，本研究缺乏長(zhǎng)時(shí)間的臨床隨訪，對(duì)復(fù)發(fā)情況沒(méi)有進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，這在以后的試驗(yàn)中會(huì)進(jìn)一步完善。此外，今后將對(duì)葶藶大棗瀉肺湯進(jìn)行質(zhì)譜檢測(cè)，明確其主要活性成分，采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞試驗(yàn)分析其具體作用機(jī)制。