不同給藥途徑的雙膦酸鹽治療原發性骨質疏松效果對比

張萍，原源，李曉玉，李新萍，劉曉艷，范斌，翟東旭

北京積水潭醫院老年醫學科，北京 100035

骨質疏松癥(OP)是一種增齡性全身性骨病，調查顯示，全球約有2億人患OP，我國就有約9 000萬[1]。骨質疏松性骨折是老年患者致殘和致死的主要因素之一，并會造成家庭及社會不同程度的負擔。因此，早發現、早治療是避免脆性骨折及其相關并發癥，改善患者預后最有效的方法。

原發性骨質疏松的防治措施中，除了調整生活方式、補充鈣和維生素D外，選擇合適的抗骨質疏松藥物十分重要[2-3]。雙膦酸鹽類(BPs)藥物是目前臨床上應用廣泛的骨吸收抑制劑，通過對破骨細胞及骨吸收抑制作用而達到抗骨質疏松的治療目的[4]。阿侖膦酸鈉(ALN)及唑來膦酸(ZOL)分別是第二代和第三代雙膦酸鹽類藥物的代表，具有明顯的增加骨密度及預防骨量丟失和骨折發生的臨床效果。

為更好地進行上述2種BPs藥物的療效觀察，本研究開展了為期2年的前瞻性隨機對照研究，并就骨轉換標志物與骨密度絕對值在骨質疏松療效觀察中的作用進行比較探討。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月至2019年3月，在北京積水潭醫院骨質疏松門診初診的原發性骨質疏松癥患者，最終納入病例64例。其中男性8例，年齡(67.3±16.0)歲；女性56例，年齡(68.1±8.4)歲。根據隨機數字表法將患者分為兩組，阿侖膦酸鈉治療組(34例)和唑來膦酸治療組(30例)。本研究經北京積水潭醫院倫理委員會批準(批件號：積倫科審字第201907-09號-備02號)。

1.2 納入與排除標準 納入標準：符合絕經后骨質疏松癥(Ⅰ型)、老年骨質疏松癥(Ⅱ型)的診斷標準[5]，且無使用上述2種藥物的禁忌證。排除標準：①甲狀腺功能亢進、甲狀旁腺功能亢進、慢性腎臟病(CKD4—5期)及急慢性肝功能不全等；②有風濕免疫性疾病、神經肌肉疾病、血液系統疾病、急慢性心臟及肺臟疾病等；③有服用影響骨代謝藥物史的患者，如：糖皮質激素，雌激素，選擇性雌激素受體調節劑，膦酸鹽，碳酸鈣，活性維生素D、抗病毒藥物、過量甲狀腺激素等；④卵巢切除的女性患者；⑤ 癌癥患者，癌癥骨轉移患者或血液系統腫瘤患者。

1.3 研究方法

1.3.1 骨密度測定 研究使用美國GE公司Prodigy型雙能X線骨密度儀器(DXA)，測量腰椎(L1、L2、L3、L4、L1-4)及股骨近端(包括股骨頸、大粗隆、全髖)的骨密度值及其T值。本研究所有入選患者均符合世界衛生組織(WHO)和中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會制定的骨質疏松癥診斷標準[5-6]：骨密度T值≥-1 SD為骨量正常；-2.5 SD

本研究中，所有患者于用藥治療后1年用同一骨密度檢測儀復查，用以評價療效。

1.3.2 生化指標測定 所有患者門診空腹抽血3 mL，4 ℃低溫離心，取上清置于-20 ℃冰箱保存，避免樣本反復凍融。血清中骨轉換標志物指標(BTMs)，Ⅰ型膠原交聯C-末端肽(CTX)、Ⅰ型原膠原N-端前肽(P1NP)、骨鈣素(OC)、25-羥維生素D3[25(OH)D3]及甲狀旁腺素(PTH)采用電化學發光免疫(Roche公司COBAS)試劑盒定量測定。P1NP參考范圍：女性13.10～58.50 μg/L；CTX參考范圍：女性絕經前：<0.573 μg/L，女性絕經后：<1.008 μg/L；OC參考范圍：女性絕經前：11.00～43.00 μg/L，女性絕經后：15.00～46.00 μg/L；25(OH)D3參考范圍：20.00～40.00 μg/L；PTH參考范圍：15.0～65.0 pg/mL。

1.3.3 治療分組 在常規給予鈣及維生素D制劑下，ALN組加用阿侖膦酸鈉，70 mg/片，每周1次口服1片，空腹服用，用200～300 mL白水送服，服藥后30 min內避免平臥，應保持直立體位；ZOL組加用唑來膦酸，5 mg/瓶，每年1次靜脈滴注1瓶，靜脈滴注30 min以上，藥物使用前充分水化。患者于治療3～6個月及1年按時門診隨訪，評估治療效果。

1.3.4 治療有效率標準 兩組患者治療后1年復查骨密度，以骨密度絕對值作為治療有效率的標準：骨密度絕對值變化超過最小有意義變化值(LSC)。經計算本實驗所用骨密度檢測儀器的精確度及LSC分別為：腰椎1.1%(LSC=0.03 g/cm2)；全髖1.1%(LSC=0.026 g/cm2)；股骨頸1.6%(LSC=0.035 g/cm2)。

兩組患者治療3～6個月及1年時復查血清骨轉換標志物含量，以骨轉換標志物作為治療有效率的標準：與治療前基礎值比較，CTX至少下降35%～55%，P1NP至少下降40%；OC至少下降20%～40%[7]。

2 結果

2.1 首診時組間一般情況、骨密度T值、骨代謝生化指標比較 首診時ALN組和ZOL組組間年齡、性別、體重指數(BMI)、鈣(Ca)、磷(P)、肌酐(Cr)水平以及骨代謝生化指標水平、各部位骨密度T值差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組首診時組間基本信息比較

2.2 治療1年時兩組組內及組間骨密度絕對值比較 ALN組和ZOL組組內比較得出，治療1年患者骨密度絕對值較治療前均有升高,但僅ZOL組治療后改善差異有統計學意義，見表2。

表2 兩組治療1年時組內、組間骨密度絕對值比較

ALN組和ZOL組組間治療1年骨密度絕對值相比得出，ZOL組骨密度絕對值要明顯高于ALN組，見表2。

2.3 治療3～6個月及1年兩組組內及組間骨代謝生化指標比較 如表3、表4所示，ALN組和ZOL組組內治療3～6個月較治療前CTX、P1NP、OC水平均有下降(P值均<0.01)；兩組患者治療1年3項指標仍處于較低水平(P值均<0.01)；ALN組組內治療1年骨轉換標志物與治療3～6個月比較略有下降，其中OC下降，差異統計學意義(P=0.01)；ZOL組組內治療1年與治療3～6個月比較穩定(P值均>0.05)；組間比較來看，兩組治療3～6個月上述3個指標差異無統計學意義(PCTX=0.56,PP1NP=0.86,POC=0.88)；治療1年時骨轉換標志物水平，ZOL組要明顯高于ALN組(PCTX=0.04，PP1N=0.03，POC=0.07)。

表3 ALN組治療前后骨代謝生化指標比較例)

表4 ZOL組治療前后骨代謝生化指標比較例)

兩組組內比較，25(OH)D3水平于治療3～6個月及1年較治療前均明顯上升(P均<0.05)；兩組間比較，治療3～6個月及1年差異均無統計學意義(P=0.40，0.16)。

ALN組和ZOL組組內治療3～6個月及1年PTH與治療前比較均有下降，但差異均無統計學意義；組間比較，治療3～6個月PTH組間差異無統計學意義(P=0.41),治療1年ZOL組PTH水平高于ALN組(P=0.05)。

2.4 骨轉換標志物與骨密度絕對值評價OP治療有效率比較 以治療1年腰椎骨密度絕對值評價原發性骨質疏松癥治療有效率，ALN組為88.2%，ZOL組為96.7%(P=0.21)；以全髖骨密度絕對值評價原發性骨質疏松癥治療有效率，ALN組為97.1%，ZOL組為100%(P=0.34)。可見ZOL組治療有效率高于ALN組，但差異無統計學意義，見表5。

表5 骨密度指標對組間治療有效率的比較[例(%)]

以治療3～6個月骨轉換標志物水平評價原發性骨質疏松癥治療有效率，ALN組：CTX為70.6%，P1NP為73.5%，OC為70.6%；ZOL組：CTX為80.0%，P1NP為83.3%，OC為80.0%；兩組各項比較，P值均>0.05；以治療1年骨轉換標志物水平評價原發性骨質疏松癥治療有效率，ALN組：CTX為88.2%，P1NP為91.2%，OC為85.3%；ZOL組：CTX為66.7%，P1NP為73.3%，OC為73.3%；兩組各項比較，P值分別為CTX：0.04，P1NP：0.05，OC：0.24。可見,3～6個月時ZOL組的治療有效率與ALN組差異無統計學意義；治療至1年，ZOL治療有效率逐漸下降，而ALN的治療有效率上升，其中CTX和P1NP治療有效率在治療1年時差異有統計學意義。見表6。

表6 骨轉化標志物指標下組間治療有效率比較(%)

ALN組治療3～6個月骨轉換標志物水平至少一項未達標的患者有10例(10/34)，繼續治療至1年腰椎骨密度絕對值下降的患者有4例(4/10)；ZOL組治療3～6個月骨轉換標志物水平至少一項未達標的患者有6例6/30)，繼續治療至1年,腰椎骨密度絕對值下降的患者有1例(1/6)。提示以治療3～6個月骨轉換標志物水平評價原發性骨質疏松癥治療有效率相比于傳統骨密度方法靈敏度會較高。

2.5 雙膦酸鹽安全性評估 ALN組和ZOL組血清Ca、P、Cr、ALT、AST治療1年與治療前相比均差異無統計學意義(P值均>0.05)，提示雙膦酸鹽具有較高的安全性。

3 討論

3.1 ALN和ZOL治療原發性骨質疏松癥 骨質疏松癥的治療主要包括基礎治療和藥物治療。基礎治療是指在調整生活方式的基礎上引入骨健康基本補充劑。對于骨質疏松癥患者，建議每日補充1 000～2 000 IU 維生素D3，以維持血清25(OH)D3≥30 μg/L；同時建議患者多食高鈣的食物，每日鈣總攝入量≥1 200 mg[8-9]。故本次研究收錄的患者在門診診斷為骨質疏松癥時就進行抗骨質疏松的健康宣教，并常規給予活性維生素D3和鈣劑補充，兩組基礎治療措施并無區別。

抗骨質疏松癥的藥物種類繁多，FDA批準用于預防和治療骨質疏松的藥物多為抗骨吸收/促進骨形成的藥物，其中臨床應用最為廣泛的是雙膦酸鹽類藥物，如阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利塞膦酸鈉等[10]。ALN是第二代BPs的代表，結構特點是具有含氮的氨基末端，抗骨吸收效力強。ALN口服后與骨內的羥磷灰石有較強的親和力，能夠有效抑制破骨細胞的吸收活性，阻止骨質疏松癥的進展及骨折的發生。ALN的不良反應較多，主要包括吞咽痛、吞咽困難及胸骨后疼痛，嚴重者可影響生活質量[11-12]。ZOL是第三代BPs化合物，結構特點是其側鏈上有吡啶、咪唑等環狀結構，抗骨吸收效力更強，一般為第二代BPs的10倍以上。ZOL的給藥途徑為靜脈給藥，每年注射1次，避免了口服帶來的胃腸道不良反應，患者的依從性較高[13-14]。ALN和ZOL都是目前最為常用的抗骨質疏松藥物，對于ALN和ZOL抗骨質疏松癥的臨床療效比較，尤其是結合兩種藥物對骨轉換標志物的影響及療效判定,國內外文獻報道較少。

本研究結果顯示，ALN治療1年時腰椎及髖關節的骨密度平均值均高于治療前，但無統計學意義。ZOL治療1年時腰椎及髖關節的骨密度平均值均高于治療前，其中L3、L4、L1-4、股骨頸、大粗隆、全髖方面，差異有統計學意義(P值均<0.05)。腰椎各椎體中，L3與L4骨密度升高相對于L1與L2更加明顯，本組推測可能與腰椎受力不同有關，具體原因有待進一步的研究。ALN和ZOL治療1年時組間各部位骨密度絕對值比較，ZOL的骨密度要明顯高于ALN，其中L2、L3、L1-4、股骨頸、大粗隆、全髖方面，差異有統計學意義(P值均<0.05)，髖部骨密度呈現類似改變,提示雙磷酸鹽抗骨質疏松的廣譜作用。從治療有效率結果來看，ZOL治療腰椎骨質疏松有效率為96.7%(29/30)，治療全髖骨質疏松有效率為100%(30/30)；ALN治療腰椎骨質疏松有效率為88.2%(30/34)，治療全髖骨質疏松有效率為97.1%(33/34)，提示兩種雙膦酸鹽治療骨質疏松癥均較有效，ZOL治療有效率要高于ALN。對于門診治療骨質疏松癥用藥，ALN與ZOL均是有效可行的，應綜合評價患者的依從性、經濟水平、骨折風險以及基礎疾病等情況給予選擇。

3.2 骨轉換標志物與骨密度絕對值評價原發性骨質疏松癥治療療效 在啟動抗骨質疏松藥物治療之后，我們應定期觀察藥物使用的安全性及有效性。在藥物治療后3～6個月，監測患者肝功、腎功、電解質及心電圖，對于不良反應較大的患者應停藥或者更換治療方案[15-16]。目前，DXA測量的骨密度絕對值是抗骨質疏松療效觀察最常用的指標。口服雙膦酸鹽在評價為治療有效后，中度骨折風險患者經過3～5年穩定治療可以考慮進入藥物假期，高度骨折風險患者經過6～10年穩定治療可以考慮進入藥物假期；靜脈注射雙膦酸鹽在評價為治療有效后，中度骨折風險患者經過3年穩定治療可以考慮進入藥物假期，高度骨折風險患者經過6年穩定治療可以考慮進入藥物假期[17]。但藥物假期期間患者并非完全“放假”，停用雙膦酸鹽后，我們應指導患者繼續抗骨質疏松基礎治療，同時每3～6個月復查骨轉換標志物及骨密度。如果BTMs水平較低、BMD穩定，則繼續藥物假期；如果BTMs水平增高、BMD下降，則提示破骨細胞功能再度活躍，應重啟抗骨吸收治療；如果BTMs水平較低、BMD下降，此時重啟抗骨吸收治療療效往往欠佳，應考慮改用特立帕肽成骨治療；對于有新發骨折的患者，應立即重新開始抗骨質疏松治療[18-19]。

由于DXA骨密度評價治療有效率需要經過1～2年的藥物治療，故尋找更方便快捷的監測指標就有非常重要的意義，這對于增加患者用藥的依從性，增強患者治療骨質疏松癥的信心尤為重要。如能更早發現藥物治療效果欠佳，盡早更換治療方案，就能更有效地預防骨質疏松性骨折的發生；如早期復查發現繼發性骨質疏松癥，就能減少誤診。本研究顯示，ALN組治療3～6個月骨轉換標志物水平有明顯下降，繼續治療至1年時再次檢測，骨轉換標志物水平繼續降低；而ZOL組治療3～6個月骨轉換標志物水平有明顯下降，繼續治療至1年時，骨轉換標志物水平略有回升，由此可見，ZOL的作用速度較快，但1年時抑制骨轉換作用略有下降，而ALN的作用是一個逐漸累加的過程，服藥3個月尚未達到最強作用。ALN和ZOL治療3～6個月組間骨轉換標志物比較，兩組差異無統計學意義，治療1年后組間骨轉換標志物比較，ZOL的BTMs水平要高于ALN，其中CTX和P1NP方面，差異有統計學意義(P值均<0.05)。

對于ALN組治療3～6個月骨轉換標志物至少一項未達標的患者，繼續治療至1年，腰椎骨密度絕對值下降的患者約有一半，而治療3～6個月骨轉換標志物均達標的患者，繼續治療至1年時腰椎骨密度絕對值均未下降，所以對于ALN治療3～6個月骨轉換標志物多項沒有達標的患者，應該尋找BTMs未達標的原因，詢問患者是否按時服藥，是否受胃腸道疾病的影響，排除繼發性骨質疏松癥，如有必要應及時更換治療方案。這對于提前判斷藥物治療效果，減少時間成本，預防骨質疏松治療期間骨折具有重要意義。對于用唑來膦酸治療原發性骨質疏松癥的患者，治療1年時骨轉換標志物水平相比于治療3～6個月時有升高趨勢，推測可能有部分患者ZOL的藥物療效不足以維持12個月。建議在治療1個療程的終末期增加骨轉換標志物檢查頻次，以觀察ZOL對于單個個體持續有效治療的具體間期。對于ZOL療效不能維持12個月的患者，我們可以適當縮短每次治療間隔，在BTMs回升前開始下一次用藥,或許可以提高精準治療水平。

綜上所述，阿侖膦酸鈉與唑來膦酸治療原發性骨質疏松癥，均能提高患者的骨密度絕對值，唑來膦酸作用強于阿侖膦酸鈉；骨轉換標志物對于動態觀察藥物療效切實有效；以腰椎骨密度絕對值及治療3～6個月時的骨轉換標志物水平評價原發性骨質疏松癥治療有效率，唑來膦酸組均優于阿侖膦酸鈉組；而以治療1年骨轉換標志物水平評價原發性骨質疏松癥治療有效率，阿侖膦酸鈉組優于唑來膦酸組；對于用阿侖膦酸鈉治療原發性骨質疏松癥的患者，若3～6個月骨轉換標志物水平多項沒有達標，繼續治療至1年，骨密度絕對值下降的概率較大，建議尋找原因，必要時更換治療方案；對于用唑來膦酸治療原發性骨質疏松癥的患者，治療1年，骨轉換標志物水平與治療3～6個月時有升高趨勢，建議治療周期末期,密切關注骨轉換標志物水平，必要時提前1～2個月治療,提升精準治療水平。