糖尿病足住院患者內服中藥核心處方模式的數據挖掘研究

汪四海，方朝暉，忻凌，方妍妍，趙進東，于東東，熊國慧，方舟，畢正，張竣瑋，周鑫鑫，尹樣樣

(1.安徽中醫藥大學第一附屬醫院，合肥 230031；2.安徽省中醫藥科學院中醫藥防治糖尿病研究所；3.安徽中醫藥大學)

糖尿病是一種以胰島分泌相對或絕對不足引起的血糖異常升高所致的慢性內分泌代謝疾病，隨著病情進展，會出現大血管病變、微血管病變、神經病變、糖尿病足等并發癥，嚴重影響著患者的生活質量。糖尿病足(DF)是指糖尿病患者由于合并有神經病變及不同程度的血管病變而導致下肢感染、潰瘍形成和(或)深部組織的破壞，由于機體免疫力低下、創面修復功能差，導致病程長、創面易感染等[1]。相關研究結果顯示[2]，我國城市三級甲等醫院糖尿病截肢患者占非創傷性截肢的39.5%。DF已經成為糖尿病患者致殘、致死的主要原因。

西藥治療糖尿病足主要以控制血糖、改善循環、營養神經、抗感染、局部清創換藥等治療，可在一定程度上緩解其局部癥狀，但副作用較多，患者依從性差，不良反應較多，且價格昂貴，因此中西醫結合治療糖尿病足受到廣泛推崇[3]。中醫藥在治療糖尿病并發癥方面具有巨大優勢，根據中醫理論，通過辨證論治將不同中藥通過配伍來治療疾病，中藥之間存在的藥理學和藥效學關系被視為中醫藥治療的兼容性，有其特定的規律。然而，這些規律還沒有被完全挖掘。

醫院信息系統(HIS)是由海量數據信息構成，基于該系統提供的糖尿病足患者相關一般情況、診斷及治療(尤其是內服中藥的使用) 的數據進行研究，既可以保證研究的客觀性和真實性，又可以從HIS 提供的海量數據中發現中醫藥配伍隱含的內在規律，分析真實臨床療效[4]。本文采用關聯規則及聚類分析方法，探討安徽中醫藥大學第一附屬醫院治療糖尿病足住院患者的中藥規律，挖掘內服中藥配伍后隱含的核心處方模式，為今后臨床治療糖尿病足提供依據。

1 資料與方法

1.1 病例來源 運用安徽中醫藥大學第一附屬醫院病例采集系統軟件調取2013年6月至2018年12月在安徽中醫藥大學第一附屬醫院內分泌科住院的糖尿病足患者的一般情況、內服中藥使用情況。

1.2 診斷標準 西醫診斷均為2型糖尿病，且符合《中國2型糖尿病防治指南》[5]中有關診斷標準。糖尿病足符合《糖尿病足診治指南》[6]。明確糖尿病史，肢端供血不足，皮膚發涼、刺痛、麻木，足部彩色多普勒超聲顯示足背血流量降低，動脈內徑縮小，伴有粥樣斑塊形成。糖尿病足潰瘍Wagner分級0級為無潰瘍；1級為淺表潰瘍，累及皮膚全層但未累及皮下組織；2級為深部潰瘍穿透至肌肉層及韌帶，未累及骨骼，無膿腫；3級為深部潰瘍合并蜂窩組織炎或膿腫形成，伴有骨髓炎；4級為小范圍局部壞疽；5級為累及整個足部，大面積壞疽。

1.3 納入與排除標準 納入標準：符合糖尿病足西醫診斷標準者；年齡18～75歲。排除標準：不符合診斷標準者；嚴重心肝腎功能異常；合并基礎疾病多，病情復雜者；繼發于其他疾病的下肢潰瘍者；對本研究中的某些藥物過敏者；信息記錄不全者。

1.4 數據分析的預處理 將符合條件的糖尿病足患者的姓名、性別、年齡、內服中草藥等信息錄入Excel數據庫。利用安徽中醫藥大學第一附屬醫院自主研發的“糖尿病臨床醫案診療信息采集系統”建立數據庫。由經過培訓的醫師錄入病歷信息，后由課題組質控人員核查，以確保信息的準確性。草藥的名稱及功效的數據規范化根據普通高等教育“十一五”國家級規劃教材《中藥學》[7]及《中國藥典(2015版)》[8]確定中藥正名，保證中藥名稱的統一，防止異名同藥。如“生地”統一為“地黃”，“苡仁”統一為“薏苡仁”，“淡子芩”統一為“黃芩”等。

1.5 統計學處理 關聯分析是數據挖掘中一項基礎又重要的技術，是一種在大型數據中發現變量之間有趣關系的方法，用于表示隱含的關聯性。本研究發現關聯規則的集中趨勢在為60%的支持度和80%的置信度時更加明顯，所以，本研究將關聯規則置信度設為80%，支持度設為60%。

聚類分析是數據挖掘技術的又一重要方法。所謂聚類分析，就是根據待分類模式特征的相似或相異程度將數據樣本進行分組，從而使同一組的數據盡可能相似，不同組的數據盡可能相異。本研究選取其中出現頻率在前20位的中藥進行系統聚類分析，數據根據藥物的有無，變換為二分類變量(F，T)，不同類間距離測量選取組間連結法，度量標準選取二分類數據的尺度差分輸出聚類的樹狀圖。

2 結果

726個處方中296味草藥之間的五性和五味關聯是根據五性和五味分類(表1和表2)。基于五性和五味的中醫理論，草藥為寒性的(116個，39.2%)或溫性的(110個，37.16%)是出現頻率最多的，而平性草藥(出現726次，100%),寒性(出現720次，99.2%)和溫性的(出現718次，98.9%)是使用頻率排名前三的草藥。

表1 糖尿病足住院患者處方中的藥性使用頻率

根據五味(見表2)，味甘(150種草藥，出現726次，100%)或味辛(113種草藥，出現725次，99.9%)或味苦(166種草藥，出現721次，98.5%)為使用最多的、出現頻率最高的前三味草藥。726個處方中296味草藥最常見的草藥歸脾、肝、心三經，歸脾、肝、心經的中藥使用頻率分別是68.9%、60.1%、42.2%，處方頻率分別為100%、99.4%、90.1%(見表3)。

表2 糖尿病足住院患者處方中的五味使用頻率

表3 糖尿病足住院患者處方中的歸經使用頻率

單個草藥的使用：這個研究中726個處方中296味草藥，其中出現頻率最高的20味草藥如下(表4)：益氣健脾藥為黃芪、山藥、茯苓、白術、薏苡仁、甘草；清熱除濕藥為蒲公英、薏苡仁、澤瀉、陳皮、豨薟草；活血化瘀藥為丹參、紅花、桃仁、當歸、雞血藤、川牛膝;護胃和中藥為姜半夏、麥芽。

表4 糖尿病足住院患者處方中出現頻率最高的20味草藥

藥物的關聯分析見表5。

表5 兩種藥物之間的關聯

中藥配伍的意義在于增效和減毒。進一步探索處方的配伍模式，最低支持度為60%和最小的置信度為80%。置信度最高的三組藥物為：紅花配伍桃仁(97.6%)，丹參配伍桃仁(95.7%)，丹參配伍桃仁、紅花(95.6%) 。

藥物的聚類分析：使用SPSS 22.0對使用頻數較高的藥物進行聚類分析，本文采用系統聚類法，變量之間的相似性測度選用皮爾遜相關系數(Pearsoncorrelation)。通過系統聚類分析法，把數據中一些相似程度較大的數據歸為一類，把一些相似程度小的歸為不同的類[9]，從而尋找出糖尿病足住院患者的臨床組方用藥規律。如聚類分析樹狀圖(圖1)，聚類分析結果(表6)。

圖1 糖尿病足患者前20味草藥聚類分析樹狀圖

表6 聚類分析結果

3 討論

糖尿病足在中醫上歸屬于“消渴”合并“脈痹”或“脫疽”的范疇，當代眾多醫家認為[10]，該病多屬虛實夾雜之證，其病因不外乎“虛”“邪”“瘀”，主要病機為氣虛血瘀。“脾氣虧虛”為本病的根本，是決定因素，“瘀血阻絡”是發病的關鍵，“濕熱火毒”之邪蘊結為重要條件；因虛感邪，邪氣致瘀，瘀阻傷正，形成了虛、邪、瘀的變化，三者相互作用。

中醫認為，飲食不節、情志失調、勞逸過度、稟賦不足，均可引起脾氣散精功能失調，精微物質不能布散全身，聚為痰濕、瘀血，郁而化火[11]。故脾氣虧虛，不能散精是消渴的主要病機，痰濕、瘀血是其發生發展的重要產物。《圣濟總錄·消渴門》曰：“消渴者……久不治，則經絡壅澀，留于肌肉，發為癰疽。” 氣為血之帥，血為氣之母，消渴日久，脾氣虧虛，血行不暢，筋脈失養，濕熱下注，肢端潰瘍；或熱毒乘虛侵襲，熱盛肉腐，肉腐成膿，發為脫疽。脾氣虧虛，水谷精微物質代謝失調，淤積于經絡，發生消渴，經絡中精微物質的淤積，經絡阻塞，血脈閉塞而出現各種并發癥，行走于下肢到足部經絡最長，至陰之下，氣血難達，發為潰瘍[12]。故安徽中醫藥大學第一附屬醫院內分泌科采用益氣健脾，活血化瘀，清熱除濕之劑治療糖尿病足患者。

296味中藥根據五味進行分類，甘味、苦味和辛味為使用頻率最高的三位。中醫理論認為，甘味藥物具有調和藥性、補益和中、緩急止痛的作用，一般來說，滋養補虛調和藥性及制止疼痛的藥物多具有甘味，住院糖尿病足患者多具有炎癥表現，疼痛比較劇烈，故用甘味藥可起到緩急止痛的功效，同時能補脾和中，調理脾胃。苦味中藥具有清泄火熱、泄降氣逆、通泄大便、燥濕堅陰等作用。辛味草藥具有發散、行氣、行血的作用，多用治氣血阻滯之證。因此，具有健脾和胃作用的甘味藥、具有行氣行血作用的辛味藥具和有清熱除濕作用的苦味藥相配，可起到益氣健脾、活血化瘀、清熱除濕之功效。從藥性方面來看，而平性、溫性和寒性草藥是使用頻率排名前三的草藥。寒性藥物具有清熱解毒、瀉熱通便等功效，平性藥物藥性平和、作用較緩和，溫性藥物可有活血化瘀通絡功效。

726個處方中，排名前20位的中藥分別屬于益氣健脾藥、清熱除濕藥、活血化瘀藥，其中前20味中藥有6種具有益氣健脾之效，6種具有活血化瘀之功，其中丹參的頻次最多，其次是茯苓。《素問·五臟篇》指出：“脾脆，善病消癉。”《景岳全書》云：“消渴者，其為病之肇端，皆膏粱肥甘之變，酒色勞傷之過，皆富貴人病之，而貧賤者少有也。”明代樓英在《醫學綱目》中指出：“飲食不節，勞倦所傷，以致脾胃虛弱，乃血所生病，主口中津液不行，故口干咽干。”長期嗜食醇酒肥厚，形體日見肥胖，久則脾胃運化失職，積熱內蘊，化燥傷津，胃熱熾盛，發為消渴。肝主疏泄，能調暢氣機與情志，若情志抑郁，肝失疏泄，橫逆犯脾，或因“思則氣結”，憂思傷脾日久，導致脾失運化，精微未經利用，下趨膀胱，而成糖尿。另外，稟賦不足、勞逸失調以及藥石所傷均可損傷脾氣，致使脾氣虧虛，運化無力，散精排濁功能障礙，發為消渴病[13]。當患者長期處于高血糖狀態，血管會形成微循環的障礙，表現為肢體末端的營養供應障礙，出現缺血，缺氧，局部代謝程度降低。血為氣之母，氣為血之帥，脾氣虧虛則導致推動乏力，日久則成血瘀。方朝暉教授認為脾氣虧虛是消渴病發生、發展的基礎，脾虛失運為病機關鍵，痰濕和瘀血是該病發生發展的重要病理產物，消渴日久，痰瘀阻于四肢、肌肉、脈絡，則出現肢體麻木、疼痛無力，甚則發為肢端壞疽。因此，脾氣虧虛，瘀血阻滯是本病發生的關鍵，故采用益氣健脾，活血化瘀之法治療糖尿病足[14]。

因此，從296味中藥的歸經可以看出，糖尿病足的發生與脾有密切聯系，歸脾經的藥物為糖尿病足治療的關鍵。同時，歸肝經的藥物也是不容忽視的一類，糖尿病足好發于足趾部位，尤其好發于第一足趾，這個部位最容易受到鞋的摩擦。第一足趾為足厥陰肝經所循行部位，肝與脾生理上相互依賴、病理上相互影響，肝氣郁結，橫逆犯脾；脾失健運，痰瘀阻滯，不通則痛。心主血脈，心主神明，歸心經且為辛味的藥物能行散走竄從而可行氣活血來治療氣滯血瘀之癥，現代研究發現[15]，歸心經的中草藥多用于治療心腦血管疾病，起到改善血液循環的作用，正好可以契合糖尿病足末梢循環不利的特點而治。

關聯規則顯示，置信度最高的三組藥物為：紅花配伍桃仁(97.6%)，丹參配伍桃仁(95.7%)，丹參配伍桃仁、紅花(95.6%)。對藥紅花配伍桃仁可起到活血化瘀的作用；丹參配伍桃仁或桃仁、紅花，既養血又活血。現代藥理研究表明，桃仁、紅花具有改善微循環、擴張血管、改善血液流變、抗炎、抗過敏、鎮痛等藥理活性[16]；丹參具有保護血管內皮，抗氧化應激，調節血糖血脂水平的作用[17-18]。

從聚類分析的結果來看，共可聚為3類。聚1類：桃仁、紅花、丹參、雞血藤、茯苓、陳皮、蒲公英、薏苡仁、山藥、威靈仙、豨薟草、澤瀉、甘草。其中桃仁、紅花、雞血藤、丹參有活血化瘀之功效；茯苓、山藥、陳皮、威靈仙、豨簽草、甘草具有益氣健脾除濕之功效；蒲公英味甘，平，無毒，入肝、胃經，具有清熱解毒，利尿散結的功效；薏苡仁、澤瀉具有除濕清熱之功。聚2類藥物姜半夏、麥芽具有護胃和中之效，以防止清熱藥和活血藥損傷脾胃，聚3類藥物當歸、川芎、黃芪、白術、川牛膝具有益氣健脾，養血活血之功。當歸味甘、辛，性溫，歸肝、心、脾經，具有補血活血，調經止痛，潤腸通便之功。川芎味辛，性溫，入肝、膽經，可以行氣開郁，祛風燥濕，活血止痛。黃芪味甘，微溫，歸肺、脾、肝、腎經，有益氣固表、斂汗固脫、托瘡生肌、利水消腫之功。白術味苦，甘，溫，歸脾、胃經，具有益氣健脾，燥濕利水，止汗，安胎之效。川牛膝味苦、酸，平。歸肝,腎經，具有活血祛瘀,補肝腎,強筋骨,利水通淋之效。由此可見，我們的處方集益氣健脾、活血化瘀、清熱除濕于一體，益氣健脾，活血化瘀是處方的關鍵。

綜上所述，糖尿病足的發生與脾有著密切的關系。這些處方集益氣健脾、活血化瘀、清熱除濕為一體。益氣健脾、活血化瘀、清熱除濕藥的配伍是處方的基礎。