腦小血管病導致的認知功能障礙與胱抑素C及炎癥因子的相關性研究

張艷輝，張策

遼寧省撫順市中心醫院神經內科，撫順 113000

腦小血管病(CSVD)是指一組由于各種因素致小靜脈、穿支動脈及毛細血管發生的缺血或出血性疾病[1-2]。CSVD已成為認知功能障礙患者的主要病因[3]。CSVD引發認知功能障礙的具體發病機制并不清楚，目前部分研究認為與腦血管內皮細胞受到炎癥細胞因子過度激活、氧化應激損傷等有關[4]。腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細胞介素1β(IL-1β)為重要的炎癥因子，在CSVD中占有重要地位。由于腦和腎臟的血管床均為終末血管，受較高的血流阻力，所以兩者的病理損傷過程也極其相似[5]。胱抑素C(CysC)在判斷腎臟損傷方面具有很好的靈敏性和準確性[6]，已有研究發現CysC水平與腦小血管病嚴重程度密切相關，但是CysC與CSVD認知功能障礙的相關性有待于研究。本文旨在探討CysC、IL-1β以及TNF-α與腦小血管病引起的認知功能障礙的關系，以期為CSVD認知障礙患者的早期發現、診斷、治療及進一步研究發病機制提供臨床思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年3月至2020年1月撫順市中心醫院收治的65歲以上的老年腦小血管病患者共76例作為研究對象，該組患者均經顱部MRI檢測證實為腦小血管病患者。同期選取65歲以上的老年健康體檢者30例為對照組[年齡(68.1±9.6)歲，男性14例，女性16例]。所有患者及家屬均對本研究知情同意。每例患者均接受蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評估，并依據評估結果將患者分為認知功能障礙組(VCI)37例[MoCA<26分，伴有認知功能障礙，年齡(65.3±8.2)歲，男性19例，女性18例]及認知功能正常組(non-VCI)39例[MoCA≥26分，認知功能正常,年齡(67.24±9.12)歲，男性22例，女性17例]。VCI組患者MoCA評分顯著低于non-VCI組[(19.12±3.10)分比(26.89±1.70)分，P<0.01]。三組患者在年齡、性別、受教育程度、高血壓、糖尿病既往病史等因素比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究方案經撫順市中心醫院倫理委員會審查批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 腦小血管病患者符合腦小血管病診斷標準，經過MRI檢查后，患者被診斷為腦白質病變，腔隙性腦梗死或腦微出血(CMBs)。具體表現：在大腦皮層下，單個或多個皮層下基底節區、皮層下的直徑<15 mm的腔隙性梗塞灶、側腦室周圍的腦白質病變或經MRI 檢查SWI像上發現多個點狀出血病灶。

1.3 排除標準 (1)患有嚴重肝臟、心臟、腎臟、甲狀腺或造血系統疾病患者；(2)患者認知損害可能是由其他大腦疾病引起的；(3)無法溝通的患者。

1.4 方法

1.4.1 認知功能評估 采用MoCA量表對患者以及對照組體檢者的認知功能進行評估，MoCA檢查在 10～15 min內完成。MoCA量表包括注意力、計算力、執行功能、記憶、視結構、語言、時間定向力、空間定向力，總分30分，臨界值為26分，得分不足26分即可判斷出現認知功能障礙。受教育年限<12年在原有得分基礎上加1分，所有量表均由經過培訓的專業醫師評估。

1.4.2 實驗室檢測 所有受檢者均采集血液第2天空腹抽取靜脈血5 mL。通過日本Olympus公司全自動生化分析儀測量血清CysC，采用上海西唐公司生產的酶聯免疫吸附試劑盒測定TNF-α以IL-1β。

2 結果

2.1 三組患者血清CysC、TNF-α以及IL-1β水平的比較 VCI組CysC、TNF-α以及IL-1β水平高于non-VCI組，差異有統計學意義(P<0.05)，non-VCI組CysC、TNF-α以及IL-1β水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 三組患者實驗室檢測與認知功能評估情況比較

2.2 認知損害程度與CysC及炎癥因子相關性分析 Pearson相關性分析顯示，血清CysC水平、血清 TNF-α以及IL-1β水平均與MoCA量表總分密切相關，并且與注意力、計算力、執行功能、視結構等因子評分密切相關，呈負相關(P<0.05)，與定向力、記憶力和語言無明顯相關性(P>0.05)，見表2。

表2 血清CysC水平、TNF-α以及IL-1β水平與認知損害程度的相關性

3 討論

近年來的研究發現，腎功能的損害和腦小血管病(CSVD)間有密不可分的內在聯系的可能，可能是腦血管與腎臟血管均為終末血管，受較高的血流阻力，且血管彈力層較薄弱[7-8]。血漿CysC是新型的生物標志物，早期主要用于反映腎小球濾過功能，CysC是低分子量蛋白，因為其在人體內代謝水平相對比較穩定，其敏感性較高，而影響CysC合成的因素有很多，如腫瘤、感染、動脈硬化、高血糖等，與心腦血管病的發生、發展關系密切[9]。所以越來越多的學者開始研究CysC與CSVD的相關性。李強[10]研究血清CysC 可以預測CSVD發生的危險性，是CSVD發生的獨立危險因素。Wada等[11]發現CysC水平與腦白質病變程度呈相關關系，CysC水平越高的患者其腦白質病變越嚴重。本研究發現，VCI組的血清CysC水平明顯高于對照組、non-VCI組(P<0.05)，且相關性分析發現，血清CysC水平與MoCA評分呈負相關，提示血清CysC越高，認知損害程度越重。

以往眾多證據表明TNF-α、IL-1α、IL-1β等炎癥因子會增加阿爾茨海默病(AD)的發病風險[12-13]。血管內皮細胞受大量炎癥介質刺激后收縮，導致緊密連接密閉性下降，并與巨噬細胞發生炎癥級聯反應，加重血腦屏障破壞從而增加AD的發病風險。TNF-α屬促炎癥因子，能抑制成骨細胞和刺激破骨細胞，同時能直接殺傷腫瘤細胞而對正常細胞無明顯毒性。它已被發現通過細胞外基質重塑導致內皮功能障礙、血管平滑肌細胞凋亡和斑塊不穩定性增加等。有數據顯示在AD患者中，TNF-α是由 Aβ細胞毒性激活并且參與調節急慢性全身炎癥的促炎因子[14]；Tan等[15]認為在由外周細胞擴增引起的白細胞介素-1、TNF-α升高可能是發生AD風險的一項早期預測指標；2013年Gezen-Ak等[16]發現TNF-α在AD、CSVD的血清水平比正常老年人高，推測TNF-α參與CSVCI的發生、發展，機制可能是發生CSVD時血清Aβ刺激TNF-α的升高，同時引起IL-1β等炎癥因子的產生，本次研究發現，VCI組的血清 TNF-α以及IL-1β水平均明顯高于對照組、non-VCI組(P<0.05)，且相關性分析發現，血清 TNF-α以及IL-1β水平均與MoCA、注意力、計算力、執行功能、視結構呈負相關，提示血清炎癥因子可以使腦小血管病認知功能障礙進一步加重。所以通過本次研究發現炎癥因子在CSVCI的發生、發展過程發揮著重要作用，但國內外對其機制的研究尚不明確。

綜上所述，血清CysC水平、血清TNF-α以及IL-1β水平與CSVD患者認知損害程度嚴重程度相關。